Epigenetica wordt sexy

Van de tong (vis; Cynoglossus semilaevis) is de sequentie van het genoom bestudeerd en vastgesteld. De studie concentreerde zich vervolgens op de geslachtschromosomen. Deze zijn relatief recent ontstaan in deze soort vis. De sekse van het dier wordt bepaald door Z en W chromosomen waarbij de vrouwtjes ZW zijn en de mannetjes ZZ, net als bij de vogels. Deze chromosomen bij de tong lijken bijzonder veel op die van de kip. Ze komen voort uit een protochromosoom dat in andere vissen een autosomaal (niet geslachts) chromosoom gebleven is.

Vrouwtje (boven) en mannetje (onder)

De onderzoekers hebben aangetoond dat er ook pseudomannetjes geboren kunnen worden. Dit gebeurt in de natuur wel vaker onder invloed van voornamelijk temperatuur. Deze pseudomannetjes zijn genetisch mannetjes, maar zijn fenotypisch vruchtbare vrouwtjes. In dit geval konden ze vaststellen dat het gen dmrt1 (een transcriptiefactor) reguleert welke sekse het dier zal hebben. Het gen bevindt zich op het Z chromosoom. De promotor van dit gen is normaal in vrouwtjes (ZW) sterk gemethyleerd waardoor het gen niet of nauwelijks tot expressie komt. In mannetjes (ZZ) daarentegen is de promotor nauwelijks gemethyleerd en komt het gen ruim tot expressie. In de pseudomannetjes (ZW) komt het gen ook tot expressie omdat ook hier dmrt1 nauwelijks gemethyleerd is. De ommekeer van sekse gebeurt wanneer de embryo’s geïncubeerd worden bij hogere temperaturen (28°C i.p.v. 22°C). Dit blijkt allemaal mogelijk dankzij de graad van methylatie van de promotor van het gen dmrt1. Het is belangrijk te onderstrepen hoe direct de invloed van de omgeving kan zijn op een zo fundamenteel fenotype bij deze gewerveleden.

Het meest interessante deel is dat de pseudomannetjes nakomelingen voortbrengen die ook een ommekeer van geslacht laten zien bij een lage temperatuur (22°C). Dit zou betekenen dat de methylatie doorgegeven wordt aan de volgende generatie.

Er zijn meerdere voorgaande blogs die epigenetica behandelen waarin de overerving van methylatie bediscussieerd wordt (1, 2). Deze studie is wel een erg overtuigend voorbeeld van hoe epigenetische markering als methylatie doorgegeven kan worden aan de volgende generatie. Het blijft natuurlijk ook mogelijk dat er hormonen in het spel zijn die via de eicel doorgegeven worden aan het nageslacht.

h/t to Mauro Mandrioli

Uit: Nature Genetics; Pikaia

De rol van epigenetica en stress

Experiment #2 toont aan dat stressgevoeligheid niet genetisch maar epigenetisch is. (Jay Smith DISCOVER)

Epigenetica bestudeert de moleculaire veranderingen op (=-epi) het DNA. Het is een onderwerp waar veel discussie over bestaat aangezien deze veranderingen door velen als erfelijk worden beschouwd. Dit zou betekenen dat deze alteraties van het DNA ook doorgegeven worden aan de volgende generatie. In een voorgaand blog werd dit al behandeld naar aanleiding van een artikel in Cell dat aantoonde dat methylatie van het DNA, de belangrijkste factor, zo goed als gewist wordt in de eerste stadia van het embryo. Hoe is het dan mogelijk dat sommige eigenschappen die geen genetische basis hebben toch doorgegeven lijken te worden?

Er verscheen recent een interessant overzicht over epigenetica en stress. Dit artikel in Discover Magazine geeft niet precies aan of het doorgeven van de kenmerken aan de volgende generatie werkelijk plaatsvindt. Er worden veel voorbeelden aangehaald van eigenschappen die lijken samen te hangen met blootstelling van de moeder en zelfs grootmoeder aan honger of alcoholmisbruik. Maar het is daarin niet duidelijk of het de zwangere moeder is die blootgesteld werd aan chemicaliën of traumatische gebeurtenissen of dat ze reeds voor de bevruchting in aanraking kwam met deze factoren.

Het interessantste gedeelte uit dit overzichtsartikel betreft experimenten met muizen, uitgevoerd door Meaney en Szyf. Het bleek al in de jaren 50 dat door mensen geaaide muizen veel meer zorg hadden voor hun jongen. Meaney en Szyf onderzochten dit en het bleek dat hoe meer de muizenmoeder zich bezig hield met verzorging en likken van de kroost, hoe minder stress hormonen er vervolgens aanwezig zijn in de volwassenen van deze eerste generatie.

Er bleken verschillen te zijn op niveau van het DNA, maar niet op de sequentie zelf als wel bovenop het DNA. Deze epigenetische veranderingen kunnen bestaan uit methylatie van Cytosine (één van de 4 nucleotiden van het DNA) maar ook uit methylatie en acetylatie van de histonen. Daarbij onderdukt methylatie de expressie van de genen. Dus hoe sterker een gen gemethyleerd is hoe minder het tot uitdrukking komt.

Werden verzorgende moeders vergeleken met ‘slechte’ moeders dan bleken de genen voor de glucocorticoïd receptor sterker gemethyleerd te zijn in de ‘slechte’ moeders. De receptoren worden in de ‘slechte’ moeders minder afgeschreven en de volgende generatie is nerveuzer. Om aan te tonen dat deze resultaten niet toe te schrijven waren aan de genen zelf, werden de babymuizen verwisseld. De babymuizen van verzorgende moeders kwamen terecht bij de onverschillige moeders en groeiden op als nerveuse volwassen en de babymuizen van de onverschillige moeders groeiden op als rustige muizen bij hun verzorgende adoptieve moeders. Nu kwam het erop op aan te onderzoeken of de methylatie inderdaad verantwoordelijk was voor dit gedrag. Er werd daartoe Trichostatin A geïnjecteerd in de breinen van de muizen. Dit goedje verwijdert methylgroepen en alle dieren gedroegen zich rustig.

Het artikel “Epigenetic programming by maternal behavior,” werd door Meaney and Szyf in Juni 2004 gepubliceerd in het wetenschapsblad Nature Neuroscience.

Let wel, het gaat hier om postnatale erfelijkheid, dus niet om werkelijke erfelijkheid via de geslachtscellen. Het is het gedrag van de moeder dat in de babymuizen epigenetische veranderingen veroorzaakt.

Een aantal studies toonde aan dat zelfmoordplegers een hoge methylatie van bepaalde genen in de hippocampus hebben, een breingebied verantwoordelijk voor geheugen en reactie op stress. Waren de zelfmoordslachtoffers als kinderen misbruikt dan vond men in de hersenen een overmaat aan methylatie.

Afgelopen jaar publiceerde Szyf weer een studie over 14 kinderen in een weeshuis en 14 kinderen van biologische ouders. Er werd (in het bloed) duidelijk meer methylatie gevonden voornamelijk in genen die belangrijk zijn voor communicatie en de ontwikkeling van de hersenen.

Nestler toonde aan dat mannetjesmuizen die blootstonden aan stress als gevolg van gevechten en ‘pesten’ babymuizen verwekten die daarna ook stressgevoelig waren. De vaders kwamen nooit in contact met de kleine muizen. Vooralsnog is voor dit resultaat geen verklaring. Tot nu toe is namelijk aangetoond dat de methylatie in de geslachtscellen uitgewist wordt, ook al zou dit wissen niet perfect zijn en zou een gen eraan kunnen ontsnappen.

Het lijkt erop dat stress bij de moeder een belangrijke factor is in het gedrag van de kroost. Het is al langer bekend dat goede zorg belangrijk is in de opvoeding ook bij de mens. Ziekten als depressie, angst en post-traumatische stress zouden genezen kunnen worden met medicijnen die de graad van methylatie in het brein beïnvloeden. Het zal wel uiterst lastig zijn om niet ook de ‘normale’ methylatie van andere genen aan te tasten.

Uit: DiscoverMagazine.com

De strijd tussen ouderlijke genen

In zijn boek ‘Brain Cuttings’ behandelt Carl Zimmer een oorzaak van autisme en van schizofrenie. Hij laat zien dat we eigenlijk allemaal tussen deze twee extremen van mentale ziekten leven. Dit heeft alles te maken met een strijd tussen de genen die van de vader en de moeder komen. Het gaat om de inactivering van genen van of de vader of de moeder door epigenetische mechanismen zoals methylatie, waardoor er een zekere balans tussen deze genen ontstaat. Dit proces kan verstoord raken door mutaties of deleties van de betreffende genen.

David Haig van Harvard University stelde in 1999 dat genetische imprinting een evolutionaire strijd is tussen de genen van vaders en moeders. Vaders en moeders hebben niet dezelfde strategie in het succesvol doorgeven van hun genen. De moeder moet een afweging maken van haar eigen gezondheid tegenover een goed gevoed en gezond kind. Zou zij teveel investeren in de groei van haar kind dan zou zij minder kinderen op de wereld kunnen zetten dan moeders die minder energie stoppen in hun kinderen. De trade-off is om veel maar niet teveel te investeren in elk kind.

Vaders genen zullen het best terecht komen in kinderen die het maximum aan voedsel van hun moeder kunnen krijgen. Natuurlijke selectie zou mutaties in vaders genen bevoordelen die de hoeveelheid voedsel die kinderen van hun moeder krijgen verhoogt. Deze genen zouden de snelheid waarmee de foetus groeit kunnen verhogen of de agressiviteit waarmee de placenta in de weefsels van de moeder doordringt kunnen doen toenemen. Moeders zouden genen kunnen ontwikkelen die deze groei remmen en in toom houden of ze zouden vaders genen kunnen silencen. Al deze mechanismen doen zich inderdaad voor bij zoogdieren zoals de mens.

Veel van de genen die ingeprent zijn spelen een rol in de vorming van het brein. Sommige zijn uitsluitend in het brein actief. Het blijkt dat ook onze hersenen gevormd worden door een conflict tussen de genen van onze ouders. Het gedrag van kinderen kan immers een van de ouders meer ten goede komen. Moeders moeten hun aandacht en middelen verdelen over hun kinderen. Een kind dat veel aandacht vraagt zorgt ervoor dat de anderen minder aandacht krijgen. Vaders’ genen zullen er voordeel bij hebben het kind om meer voedsel en aandacht te laten vragen. Moeders zullen deze genen silencen.

Er zijn twee ziekten in de mens die voortkomen uit een verstoorde imprinting van de genen. Het gaat om genen op het chromosoom 15. Als er door een deletie op het chromosoom 15 een bepaald gen van vaders kant ontbreekt dan ontstaat het Prader Willi syndroom. Alleen de corresponderende genen van moeder komen tot uitdrukking. Het kind drinkt erg weinig gedurende de borstvoeding, laat zich uithongeren en moet kunstmatig gevoed worden om het in leven te houden. Na een paar jaar eet het erg veel door een slechte werking van de hypothalamus. Deze mensen ontwikkelen schizofrenie.

Is het gen van moeders kant gemuteerd of ontbreekt het, dan komen alleen de genen van vaders kant tot uitdrukking. Er ontwikkelt zich het Angelman syndroom. Tijdens de borstvoeding strekt de baby de tong ver uit en zuigt wanhopig. Het kind lacht en glimlacht voortdurend, beweegt veel, zwaait wild met de handen en is autistisch. Kortom het eist veel voedsel en energie van de moeder die geen tijd meer heeft voor haar andere kinderen. Het kind ontwikkelt autisme. Voor iemand die autistisch is, is het moeilijk te begrijpen wat anderen denken en voelen. Schizofrenen doen dat vaak juist te goed. Empathische kinderen snappen de benodigdheden van moeder en broers beter. Moeders genen brengen empathie. Vaders genen zouden deze distracties vermijden om meer van de moeder te krijgen.

Imprinting van deze genen laat zien dat evolutie gebaseerd is op natuurlijke selectie van zelfzuchtige genen. Deze genen beïnvloeden niet alleen de embryologische ontwikkeling en de fysiologie van het kind maar ook zijn mentale ontwikkeling.

Uit: ‘Brain Cuttings: Fifteen Journeys trough the mind’ by Carl Zimmer ebook 2010

en gebaseerd op artikel in Nature.

Lang leven

Er is aangetoond dat de eigenschap van een lang leven erfelijk kan zijn. Daarbij gaat het om het overerven van de manier waarop genen tot uitdrukking komen en niet zozeer om veranderingen in het DNA zelf. Deze erfelijkheid duurt overigens maar enkele generaties en daarom spreekt men ook wel van een ‘geheugen van lang leven’. De studie waarin dit aangetoond werd maakte gebruik van Nematoden (een soort kleine gladde wormen). De onderzoekers kijken er naar uit deze experimenten ook uit te voeren op dieren die dichter bij de mens staan zoals vissen en muizen.

Histonen

Het onderwerp epigenetica is nog steeds controversieel. Bij epigenetica wordt er bepaald welke genen meer of minder tot uitdrukking komen. Het gaat daarbij hoofdzakelijk om twee mechanismen: methylatie en veranderingen in de histonen. Het eerste mechanisme voegt een methylgroep toe aan Cytosine (een van de vier basen van het DNA) en onderdrukt daarmee de expressie van een gen. De histonen zijn complexen van eiwitten die het DNA oprollen en samenpakken. Het DNA is daardoor meer of minder ‘los’ en wordt zodoende makkelijker of moeilijker tot expressie gebracht.

Dit zijn de epigenetische mechanismen die aan de basis staan van de differentiatie van onze weefsels tijdens de embryogenese. In elk type cel worden andere genen ‘aangezet’ waardoor we bijvoorbeeld over spiercellen of levercellen beschikken die toch allebei hetzelfde genoom bevatten.

De tweede vorm van epigenetica is de controversiele vorm. De moleculaire mechanismen zijn hetzelfde maar er wordt nu beweerd dat deze verantwoordelijk kunnen zijn voor ogenschijnlijk erfelijke eigenschappen. De kritieken van veel vooraanstaande biologen is vaak dat deze ‘overerving’ slechts enkele generaties duurt en dat men dus niet van erfelijkheid kan spreken. Bovendien worden de epigenetische kenmerken in elke eicel gewist (als ze daar ooit aanwezig waren). Er zou dus geen sprake kunnen zijn van overerving.

De studie op de Nematoden maakt gebruik van mutanten die een mutatie in een eiwit van de histonen hebben. Deze mutatie leidt tot een langer leven. Wordt deze mutant gekruist met een ‘gewone’ worm dan worden er onder andere wormen geboren die dit gen niet hebben (recessief homozygoot), maar die toch een langer leven hebben. Dit kenmerk wordt tot in de derde generatie meegevoerd. Dit experiment toont aan dat er echt sprake is van epigenetische erfelijkheid. De overerving van het langer-leven-kenmerk duurt slechts drie generaties. Het is al eerder aangetoond dat er in sommige gevallen epigenetische moleculaire veranderingen zijn die in de eicel bewaard worden. Dit zou dan zo’n geval zijn. De mutant heeft kennelijk een mutatie waarbij er ook in de eicellen epigenetische veranderingen plaatsvinden, die geërfd worden door zijn nakomelingen. Deze veranderingen worden tenminste tot in de derde generatie niet gewist.

Uit Nature: News and Views, Article

De vergissing van Darwin

Net zoals andere primaten, kunnen wij mensen niet anders dan autoriteiten vormen die we erkennen en, tegelijkertijd, autoriteiten vernielen die ideeën of waarden vertegenwoordigen die we niet begrijpen of waaraan we ons ergeren. Vaak door een simpele impuls te volgen, verdedigen of vallen we sociaal erkende autoriteiten aan. En deze dynamiek van de menselijke ethologie is niet alleen van toepassing op politieke leiders, maar ook op wetenschappelijke autoriteiten. De arme Charles Darwin is een schijnbeeld geworden waarnaar een soort cult is gegroeid die soms een effect “Darwin leeft en strijdt aan onze zijde” produceert, zowel als een onstuitbare wens er de doordringende wetenschappelijke geloofwaardigheid van te ondermijnen. Het is niet verrassend dat creationisten, religieuze fanatici, politici en mislukte wetenschappers Darwin verkeerd begrijpen in de hoop de invloed van de wetenschappelijke vooruitgang en de verbetering van de seculaire cultuur die voortkwamen uit zijn impuls te wissen. Het wordt veel interessanter wanneer geloofwaardige wetenschappers zoals hijzelf dit doen.

In de laatste decennia heeft men ontdekt dat, naast de traditionele genetische erfelijkheid, betreffende de genen die vastliggen in de lineaire sequentie van nucleotiden waaruit het genoom opgebouwd is, er een zogenaamde epigenetische erfelijkheid bestaat. Door de omgeving veroorzaakte veranderingen op het niveau van de structuren van het genoom, die de expressie van de genen controleren, kunnen voor enkele generaties doorgegeven worden. Dit nieuws heeft enkele wetenschappers ertoe aangezet te schrijven dat er een herwaardering van Lamarck en van zijn theorie over erfelijkheid gaande is, waardoor de onderzoeken op epigenetische erfelijkheid het darwinisme zouden reduceren.

In werkelijkheid is het omgekeerde waar. In feite, als men het spel speelt deze recente ontdekkingen te beschouwen in het licht van de voor de hand liggende schimprede Darwin vs Lamarck, dan tonen deze aan dat Darwin gelijk heeft…ook daar waar hij zich vergist. En zo wordt bevestigd dat de Nobelprijswinnaar Sydney Brenner, het absolute genie van de moleculaire biologie, gelijk heeft wanneer hij de onwetendheid stigmatiseert van de wetenschappers, die door de huidige laboratorium en aula’s lopen, ten aanzien van de geschiedenis van de onderwerpen die zij bestuderen. Want deze onwetendheid brengt schade toe!

De kwestie van de verhouding tussen Darwin, Lamarck en het probleem van de erfelijkheid van verworven kenmerken is duidelijk voor eenieder die de inhoud kent van The variation of animals and plants under domestication, door Darwin gepubliceerd in 1868. In dit werk begaat Darwin een blunder. De Engelse naturalist behandelt het onderwerp dat hij het belangrijkst acht voor zijn theorie over de oorsprong van de soorten. Niet de natuurlijke selectie, maar de variatie. Darwin weet dat hij de manier van denken in de biologie revolutioneert door de nadruk te leggen op individuele variaties. Na Darwin worden deze variaties inderdaad niet meer beschouwd als imperfecties die voortkomen uit de materialisatie van onveranderlijke platonische vormen. Ze worden de echte biologische realiteit. En natuurlijke selectie is een onvermijdelijkeid, dat wil zeggen een natuurwet, die automatisch opereert gegeven het bestaan van individuele variaties die elk diverse voordelen produceren. Het probleem waar Darwin dus met de grootste toewijding aan gewerkt heeft is dat van de natuur, van de oorsprong en van de doorgave van de ene generatie op de andere van de variaties die een landbouwer of de natuurlijke selectie gebruiken om nieuwe rassen of soorten met specifieke kenmerken voort te brengen.

In The Variation stelt hij een complexe theorie van erfelijkheid voor, waarin hij met uiterste voorzichtigheid een “provisorische hypothese van de pangenesis” definieert. Erfelijkheid zou voortkomen uit de overdracht van ‘gemmules‘, materiële deeltjes die de eigenschappen van de variatie doorgeven aan de volgende generatie. Deze deeltjes, die direct geproduceerd worden door de organen, die op hun beurt gemodificeerd worden door de interactie van het organisme met de omgeving – de interactie met de omgeving is voor Darwin fundamenteel en veroorzaakt op mechanische wijze de individuele variaties – zouden het mogelijk maken zowel de spontane als de verworven variaties door te geven, door het gebruik van de organen zelf gedurende het leven. De deeltjes concentreren zich vervolgens in de mannelijke en vrouwelijke gameten die zich mengen op het moment van de bevruchting en een organisme voortbrengen dat een amalgaam is van de kenmerken van de ouders.

Beide veronderstellingen van de pangenesis, dat wil zeggen de specifieke variabiliteit van de erfelijkheidsfactoren door interactie met de omgeving en de menging van de erfelijke kenmerken op het moment van de bevruchting, zouden binnen enkele jaren worden weerlegd. De ontdekking dat chromosomen een materieel continuüm creëren tussen de generaties maakt het mogelijk een contra-intuitieve hypothese te bouwen, die correct bleek te zijn en waarin erfelijkheid bestaat uit het doorgeven van een substantie (na Watson en Crick, het DNA), die informatie bevat om het organisme te bouwen. Maar deze is fysiek ondoordringbaar voor de verwerving van specifieke informatie op basis van modificaties van de omgeving. Bovendien toont de herontdekking van de wetten van Mendel aan dat erfelijke factoren zich niet mengen.

De theorie van pangenesis is onjuist. Maar het is ook de theorie die wetenschappelijk gezien het meest plausibel is op het moment dat Darwin schrijft over hoe verworven kenmerken geërfd zouden kunnen worden. En de recente ontdekkingen geven Darwin eventueel gelijk. Omdat de erfelijkheid van verworven eigenschappen geen Lamarckiaanse theorie is. Lamarck ging er gewoonweg van uit en het idee bestond sinds Hippocrates. Hetgeen Lamarck (die net zo evolutionist en mechanistisch als Darwin was) beweerde is dat de omgeving die continu verandert nieuwe ‘behoeftes’ creëert, waarop de organismen reageren door bepaalde eigenschappen meer of minder te gebruiken gedurende hun leven waardoor zich individuele verschillen voordoen in de toename of afname van deze eigenschappen, die vervolgens geërfd worden. Denk daarbij aan het klassiek voorbeeld van de giraffennek.

Als je erbij nadenkt, dan is de erfelijkheid van verworven eigenschappen een typisch intuïtieve uitleg die gegeven wordt met een ‘gezond verstand‘ (senso comune), een pre-wetenschappelijk verstand. Net zoals de hypothese van een ongedefinieerde ‘behoefte’ die het gebruik of ongebruik van de delen zou stimuleren, of het idee dat de complexiteit van het leven een Intelligente Ontwerper zou benodigen. Het lukt Darwin tegen het ‘gezonde verstand’ in te denken wat betreft het evolutionair mechanisme, en hij ontwikkelt de theorie van natuurlijke selectie (ontsprongen aan het bestaan van individuele variatie), die wetenschappelijk gecontroleerd en gevalideerd is. Maar hij blijft vastzitten aan het ‘gezond verstand’ – met weinig overtuiging moet er gezegd worden – ten aanzien van het probleem van de erfelijkheid. In conclusie, wanneer men Darwin en Lamarck tegenover elkaar zet met betrekking tot de kwestie van erfelijkheid van verworven eigenschappen heeft men het over een gemeenplaats. Die, zoals de meeste gemeenplaatsen, fout is.

Dit is een vertaling van het uitstekende artikel l’errore di Darwin door Gilberto Corbellini verschenen in ilSole24ore 18-09-2011.

Het geheugen van stamcellen

Gisteren werd in Nature gepubliceerd dat geïnduceerde pluripotente stamcellen bepaalde eigenschappen behouden waardoor ze minder geschikt kunnen blijken voor toepassingen binnen het wetenschappelijk onderzoek.

Er bestaan drie soorten stamcellen:

1. de klassieke embrionale stamcellen (ES) die voortkomen uit een embryo;

2. de stamcellen die voortkomen uit een embryo na transplantatie van de nucleus (SCNT; somatic cell nuclear transfer) van een somatische donorcel naar een lege en onbevruchte eicel. Het schaap Dolly werd met deze techniek gekloond;

3. volwassen gedifferentieerde cellen die na inductie met factoren zich als pluripotente stamcellen gedragen (iPS; induced pluripotent stem cells). Deze laatste ontdekking (zie filmpje onderaan het bericht) gaf veel hoop omdat ethische vraagstukken rond het gebruik van stamcellen omzeild konden worden.

Van internet: verzameling stamcellen

Daley vergeleek iPS’s en SCNT’s en zag dat de eersten zich bij voorkeur differentieerden in cellen van hun eigen oorsprongen en Hochedlinger observeerde dat de oorsprong van de cellen hun gedrag bepaalde.

Met de ontdekking van de mogelijkheid om stamcellen te induceren vanuit volwassen somatische cellen (iPS) dacht men te maken te hebben met ware stamcellen: het was nu niet meer nodig om embryonale stamcellen te gebruiken. Het blijkt nu dat deze cellen zich bij voorkeur differentiëren in de cellen waaruit ze voortkwamen. Komt de geïnduceerde cel uit het bloed dan differentieert deze makkelijker opnieuw in bloedcellen, dan bijvoorbeel huid- of zenuwcellen. Als het echte stamcellen waren dan zou daar geen verschil in moeten zijn.

Dit geheugen van de cellen heeft te maken met epigenetische factoren. Het genoom is in elke cel hetzelfde, of het nu een stamcel of een gedifferentieerde zenuwcel betreft, maar het genoom komt in de verschillende celsoorten op verschillende wijze tot uitdrukking. Dit wordt o.a. geregeld door het epigenoom. Het DNA is in elke cel hetzelfde maar bepaalde componenten kunnen meer of minder gemethyleerd zijn waardoor het DNA meer of minder toegankelijk wordt voor transcriptie-enzymen. Op deze wijze wordt elke celsoort gekenmerkt door een eigen profiel aan proteinen, zijn fenotype. Deze methylgroepen ofwel dit epigenoom wordt blijkbaar niet geheel uitgewist in iPS’s in tegenstelling tot wat men ziet bij SCNT waarbij de transplantatie van de nucleus van de somatische cel naar de lege onbevruchte eicel het epigenoom uitwist net zoals gebeurt bij het sperma gedurende bevruchting, zegt de eerste auteur Kitai Kim.

Dit epigentische ‘geheugen’ verdwijnt ongeveer na zestien generaties (zestien cel-cyclussen) in de petri-schaal en kan ook met chemicaliën gewist worden.

Voor klinische toepassingen kan dit ‘geheugen’ een uikomst zijn in het geval men aangetast weefsel van een patient wil vervangen met hetzelfde soort weefsel. Als alternatief voor embryonale stamcellen zijn de iPS voorlopig nog niet geschikt.

Uit: NatureNews, Nature 1, 2, Physorg.com 1, 2.

Jumping genes, epigenetica enzomeer…

Erfelijkheid werd traditioneel toegeschreven aan de sequentie van het DNA, ofwel aan het genotype (het wel of niet bezitten van bepaalde genen). Erfelijkheid werd uitgebreid bestudeerd door Mendel die, zonder iets van DNA te weten, het concept van gen introduceerde. Naar aanleiding van De Brief aan Darwin van Nico van Straalen, hoogleraar biologie aan de Vrije Universiteit van Amsterdam, waarin hij stelt dat: ‘men ontdekt [heeft] dat in een aantal gevallen eigenschappen die tijdens het leven worden verworven, overgedragen kunnen worden op de nakomelingen. en dat: Het blijkt dat het milieu in sommige gevallen een invloed heeft op het dna die blijkt over te erven naar de nakomelingen.’ en waarin hij zelfs spreekt over: ‘voorbeelden van ‘lamarckiaanse’ overerving‘, bleef er een zekere perplexiteit bestaan.

Lamarck beweerde volgens het klassieke voorbeeld dat bijvoorbeeld een giraffe een langere nek ontwikkelde omdat hij de lange nek intensief gebruikte of rekte. Daarom ontwikkelde hij zijn nek meer en gaf deze eigenschap door aan zijn nakomelingen. Darwin, daarentegen, zou beweren dat een giraffe die toevallig een langere nek had dan zijn soortgenoten, een voordeel had, waardoor hij beter overleefde en voor meer nakomelingen met de erfelijke eigenschap van een langere nek zorgde. Lamarck gaat er dus van uit dat het intensieve of juist verminderde gebruik van een orgaan/zintuig tot gevolg heeft dat dit orgaan/zintuig respectievelijk ontwikkelt of juist verdwijnt in de opeenvolgende generaties.

De laatste twintig jaar is er veel bekend geworden over eigenschappen die als gevolg

methylatie

Van internet: DNA-methylation

van blootstelling aan bepaalde aspecten van de omgeving overgeërfd worden. Het kan bijvoorbeeld gaan om blootstelling aan chemicaliën of een gebrek aan goede voeding, die een verminderde vruchtbaarheid of een aanleg voor bepaalde ziekten kunnen bevorderen vanaf de tweede tot in de tiende generatie. Dit zouden inderdaad voorbeelden zijn van het milieu dat invloed heeft op de nakomelingen. Het gaat in deze gevallen vaak om methylatie van DNA. Gemethyleerd DNA bepaalt of genen wel of niet tot expressie komen. De methylatie van een gen kan ook overgeërfd worden, bijvoorbeeld gedurende de deling van een cel. Een delende levercel brengt twee dochtercellen voort die dezelfde genen als de moedercel moeten uitdrukken. Methylatie bepaalt in de opeenvolgende generaties levercellen welke genexpressie bij een levercel hoort en geeft deze weefselspecifieke genexpressie door aan de dochtercellen. Maar in de context van de brief gaat het om erfelijkheid in geslachtscellen, dus van generatie op generatie. Ook hier is methylatie erfelijk al moet die in een aantal gevallen opnieuw geprogrammeerd worden al naar gelang de sexe van de nakomeling. DNA-methylatie is een vorm van epigenetische mechanisme; het wordt niet gereguleerd door de DNA-sequentie. Ook histonen, grote eiwitcomplexen die het DNA meer of minder strak inpakken, regelen de expressie van genen. Samen met DNA-methylatie gaan ze onder de naam imprinting. Imprinting betekent dat bepaalde genen alleen in de nakomeling uitgedrukt worden al naar gelang ze van de moeder of juist van de vader zijn.

In dezelfde periode zijn er ook veel ontdekkingen gedaan betreffende RNA-interferentie. Ook RNA-interferentie maakt deel uit van de epigenetica. Normaal gesproken wordt DNA

Van Internet: Jumping genes

getranscribeerd naar mRNA en vervolgens wordt het mRNA vertaald in proteinen (eiwitten). Een vorm van regulering van DNA-expressie bestaat uit vorming van RNAi (i van interferentie) dat zich bindt aan het mRNA en het daardoor inactiveert of afbreekt, waardoor het niet meer kan coderen voor eiwitten. Het is namelijk belangrijk dat bepaalde enzymen (catalyserende eiwitten), nadat ze hun taak verricht hebben, geïnactiveerd worden. Dit fenomeen is in deze context erg belangrijk voor de inactivering van transposonen, ook wel ‘jumping genes’ (springende genen) genoemd. Het DNA van een retrotransposon wordt in RNA omgezet en vervolgens, met behulp van het enzym reverse-trascriptase weer teruggeschreven in een DNA, dat daarna ergens geplaatst wordt in het genoom en daar wellicht een gen blokkeert. Dit soort knip- en plakwerk is de oorzaak van veel erfelijke ziekten als diabetes en kanker. Het is dus van belang dat deze RNA’s van transposonen afgebroken worden. Om dit soort RNA’s te blokkeren zijn er verschillende RNAi’s zoals piRNA’s en siRNA’s. piRNA’s bevinden zich voornamelijk in het cytoplasma van eicellen (ongewervelden) en spermacellen (zoogdieren). Deze moleculen worden dus geërfd en kunnen tenminste gedurende de eerste celdelingen van de bevruchte eicel de ‘jumping genes’ tegenhouden.

Erfelijkheid van een eigenschap of kenmerk bij mensen wordt ook wel bepaald door te kijken naar de overeenkomsten of verschillen tussen twee eeneiige tweelingen ten opzichte van twee twee-eiige tweelingen. Een recente studie liet zien dat eeneiige tweelingen meer epigenetische factoren in gemeen hebben dan twee-eiige tweelingen.

Er bestaan nog vele andere epigenetische factoren die erfelijk zijn en die dus buiten de genetische code om functioneren. Toch blijft het (voor mij) moeilijk om Lamarck weer tevoorschijn te halen vanwege deze invloed van buitenaf. Lamarck’s theorie handelde namelijk niet alleen over invloed van buitenaf, maar ging uit van een specifiek mechanisme, het wel of niet gebruiken van organen, ledematen, zintuigen, functies enz. Vooralsnog kon ik daar in de mij beschikbare literatuur niets over vinden.
Een andere conclusie van de brief was dat: Veel moleculaire experimenten worden natuurlijk afgestraft, bijvoorbeeld misvormingen of monsters, maar bij het ontstaan van nieuwe bouwplannen van planten en dieren speelt de turbulentie in het genoom volgens mij de hoofdrol.
 Het principe van natuurlijke selectie is dus niet de oorzaak, maar het gevolg van evolutie. Als we willen verklaren waarom nieuwe soorten een bepaald bouwplan hebben, moeten we primair naar het dna kijken en hoe daarin de ontwikkeling van ei tot volwassene is vastgelegd.


De onderstreepte zin lijkt mij een te grote sprong.

Meer over jumping genes:


ScienceDaily: Jumping genes during development.
Jumping genes and gene loss.
Update 15 oktober: Epigenome mapped
Update 17 oktober: Nico van Straalen in Opinie van de volkskrant.
Update 22 oktober: DNA-methylation and autism
Update 29 januari 2010: Kennislink: Geboren om te veranderen