Vlugge blik op de lablek-hypothesen over SARS CoV-2

Het is alweer meer dan een week aan de gang – de lablek-hypothese ten aanzien van SARS CoV-2 ofwel het virus dat Covid veroorzaakt. Deze hypothese werd vorige week door de FBI als “zeer waarschijnlijk” bestempeld en dit zou enorme gevolgen kunnen hebben. De verhoudingen tussen Amerika en China zouden nog meer op scherp gesteld kunnen worden en virologen zouden wel eens beschuldigd of vervolgd kunnen worden. 

In plaats van de hypothese (1) waarbij het virus op de markt van Wuhan oversprong van dier naar mens, de zogenaamde ‘spillover’, lijkt nu de hypothese (2) waarbij het virus uit het laboratorium ‘ontsnapt’ zou zijn het meest waarschijnlijk volgens de FBI.

Deze laatste hypothese kan nog ontleed worden in:

2a. een scenario waarbij een mens door een dier in het laboratorium besmet raakte (ook een spillover dus) of 2b. een scenario waarbij een mens door een virus, dat met de techniek van gain-of-function gemanipuleerd was, besmet raakte. 

Analyse van het virus laat zien dat er, in tegenstelling tot andere natuurlijke virussen, een Furin Cleavage Site in zit die er uitsluitend in het lab aan toegevoegd zou kunnen zijn. Dit is voor velen een argument om aan te nemen dat SARS2 een virus is dat in het laboratorium tot stand kwam.

Compilatie van SARS-CoV-2-spikemutaties die voorkomen bij mensen en dieren. Rode bollen: Verenigd Koninkrijk (VK) variant, Blauwe bollen: Zuid-Afrikaanse (ZA) variant, Magenta: zowel UK/ZA varianten, Gele bollen: dieren zoals aangegeven in de inzet. NTD: Amino-terminaal domein. RBD: Receptor Bindend domein. Zichtbaar is ook de Furin Cleavage Site.
Uit: R.F. Garry,  Mutations arising in SARS-CoV-2 spike on sustained human-to-human transmission and human-to-animal passage Januari 2021. Virological.org

Gain-of-function is een manier om bestaande virussen nieuwe mutaties te laten ondergaan. Deze gemuteerde virussen zouden de mens ziek kunnen maken. Dit kan zowel dienen voor het bestuderen en voorspellen van het mutatie-gedrag van een virus als voor het vervaardigen van vaccins. Voor virologen is dit een tamelijk gebruikelijke manier om virussen te manipuleren en het is niet moeilijk in te zien dat als hier iets fout gaat dat er pandemieën uit kunnen voortkomen. De veiligheidsmaatregelen moeten daarom heel streng gerespecteerd worden en dat worden ze over het algemeen waarschijnlijk ook wel, hoewel er ook in Nederland wel eens ongelukken gebeuren.

Er kan ontzettend veel gezegd worden over de waarschijnlijkheid van de ene of de andere hypothese, of over de drie verschillende manieren (1, 2a, 2b) waarop de evenementen tot de besmetting geleid hebben. Het is zeker dat er in Wuhan besmette mensen rondgelopen hebben die of direct, besmet en wel, uit het laboratorium gestapt zijn, of zoals de gangbare hypothese wilde, op de markt van Wuhan besmet zijn geraakt.

Laten we als voorbeeld een onderzoeker volgen van het WCDC (Wuhan Center for Disease Control and Prevention). Jun-Hua Tian deed in 2013 en daarvoor onderzoek op een Hantavirus dat ook bij vleermuizen voorkomt en waar bij besmetting zich heftige symptomen voordoen bij de mens. Dit is geen coronavirus, maar hij ging er waarschijnlijk wel grotten voor in, ook al lijkt het erop dat voor deze studie de vleermuizen gevangen zijn in verschillende steden. Een film op YouTube, een documentaire over zijn veldonderzoek, waarbij verschillende wilde dieren als vleermuizen en teken in grotten gevangen worden, laat zien onder wat voor bijzondere, maar gevaarlijke omstandigheden hij werkte en we horen hem vertellen hoe bang hij soms was besmet te raken.

In Februari 2020, net na het begin van de pandemie, vinden we hem weer als een van de auteurs van een publicatie over het coronavirus SARS2.

Nu weten we niet of deze onderzoeker de techniek van ‘gain-of-function’ toepaste. Waarschijnlijk niet, want dat zou uitsluitend in het WIV (Wuhan Institute of Virology) gedaan zijn. Dit neemt echter niet weg dat het onderzoek van Jun-Hua Tian, ook al gaat het ‘slechts’ om het vangen en ontleden van vleermuizen, extreem riskant is en heus niet alleen voor hemzelf, maar ook voor zijn omgeving.

Zowel Amerika als Europa betaalden mee aan het ‘gain-of-function’ onderzoek aan het WIV in Wuhan. Er kunnen dus eigenlijk geen beschuldigingen over en weer plaatsvinden. Het onderzoek naar de oorsprong van het virus mag echter niet belemmerd worden.

Fysica en biologie in de kwantumwereld

Na het laatste boek The Demon in the Machine van Paul Davies gelezen te hebben¹, is mijn interesse opnieuw uitgegaan naar hoe ver het nu is met de kwantumbiologie. Eerder op dit blog, meer dan 7 jaar geleden, wijdde ik vier berichten aan het prachtige boek van Werner R. Loewenstein Physics in Mind². Na de blogberichten ^{3, 4, 5, 6}, opnieuw doorgelezen te hebben, zijn mij meer dingen duidelijk geworden, ook dankzij de commentaren waaronder die van Gert Korthof, Harry Pinxteren en Kees Jaspers. 

Het boek van Paul Davies The Demon in the Machine wordt vooral interessant vanaf hoofdstuk 5 (p.144). Daar beginnen we te zien hoe de deeltjesfysica verbonden is met biologie, levende organismen, cellen en moleculen via de kwantumwereld. 

Zoals Davies duidelijk uitlegt is er in de kwantumwereld van alles mogelijk, zoals kwantums die plotseling, zonder aanwijsbare reden, van richting veranderen of terugkaatsen, of aan de andere kant van een ‘muur’ belanden. Allemaal fenomenen waar we raar van zouden opkijken als ze in onze dagelijkse macro-wereld zouden plaatsvinden, maar die zich voortdurend afspelen op subatomair en moleculair niveau. Andere kwantum effecten waar geen equivalent voor bestaat in onze macro-wereld zijn bijvoorbeeld elektronen die op twee plaatsen tegelijk lijken te zijn. Het elektron deelt zich echter niet op en elk experiment dat het elektron probeert te lokaliseren zal het altijd op de ene of op de andere plaats terugvinden. Maar zolang deze lokalisatie niet plaatsvindt zijn er natuurkundige effecten die volgen uit deze onbepaalde positie. Er zijn paren fotonen die op meters afstand spontaan hun activiteit coordineren en moleculen die tegelijkertijd zowel met als tegen de klok indraaien. 

Het hart van de kwantummechanica is de dualiteit van golf en deeltje. Beide aspecten kunnen aangetoond worden, maar nooit tegelijk. Worden er door twee deeltjes golven veroorzaakt die elkaar versterken, dan spreekt men van coherentie. Bestaat er daarentegen een wirwar aan golven die elkaar niet kunnen versterken dan gaat het om decoherentie. Veel van de bovengenoemde vreemde kwantumeffecten komen voort uit coherentie van golven. Worden de golven verstoord dan verdwijnt de coherentie. Onder condities zoals die in biologische systemen doet zich snel decoherentie voor door het onophoudelijke thermisch bombardement van watermoleculen. Toch schijnen er situaties voor te komen waarbij er abnormaal langzame decoherentie bestaat onder speciale omstandigheden.

Zoals je zou kunnen verwachten heeft evolutie ook van dit fenomeen gebruik gemaakt om processen als overdracht van informatie te verbeteren en te versnellen. Loewenstein beschreef al in zijn boek uit 2013, dat de rodopsinen in ons oog gebruik maken van coherentie waarbij kwantummechanica het toelaat parallelle computing te bewerkstelligen en daarbij binnen 200 femtoseconden gelijktijdig enorme pakketten informatie over te dragen van de retina naar de achterliggende hersenkwabben. In het zenuwstelsel is  reeds sprake van een uiterst snelle overdracht van signalen op macroniveau (macromoleculair niveau), door neurotransmitters en voltage-dependent kanalen. Daar zou de transmissie van informatie via kwantummechanica nog eens bijkomen die enorme hoeveelheden zintuiglijke prikkels in parallel, dus in één keer, kan doorgeven aan het centrale zenuwstelsel. Dit laatste is vooralsnog een hypothese en is nog niet definitief aangetoond vanwege de overmaat aan thermische ‘ruis’ die decoherentie veroorzaakt.

Fig. 1 Kwantumtunneling

Paul Davies’ boek is uit 2019 en beschrijft dit soort kwantum fenomenen in fotosynthese, het reukorgaan en de ‘cryptochromen’ van het netvlies van migrerende vogels. 

In fotosynthese (bij groene zwavelbacteriën) wordt er als gevolg van het vangen van een foton met de juiste golflengte een ‘exciton’ gecreëerd. Dit geëxciteerde electron maakt gebruik van de mogelijkheid van quantumdeeltjes om op meer dan twee plaatsen tegelijk te zijn. Het neemt daarbij allerlei denkbare routes naar het reactiecentrum, iets dat mogelijk is omdat het zich ook als golf voortbeweegt. Dit gebeurt gedurende een interval waarin er coherentie heerst. Het gemeten interval is 200 femtoseconden. Gek genoeg geven recente studies aan dat een lichte thermische ‘ruis’ bevorderlijk kan zijn voor de efficiëntie van transmissie van energie. 

Bij de migratie van vogels is het de ‘intrinsieke spin’ van de elektronen die ervoor zorgt dat elk elektron een klein kompas is dat het aardse magnetische veld ‘voelt’. Dit kan gebeuren wanneer een atoom een foton absorbeert en daarmee een elektron van zijn orbit verplaatst wordt. Dat elektron wordt dan gevoeliger voor het aardse magnetische veld. Het oog van vogels wordt voortdurend door fotonen geraakt, dat is nu eenmaal hoe ogen werken (fotonen van de juiste golflengte laten ons kleuren zien). Maar hoe ‘voelt’ de vogel waar het magnetisch veld is? Dit wordt mogelijk gemaakt door ‘cryptochromen’. In deze proteïnen van het netvlies wordt een elektron verplaatst door een invallend foton, maar ten opzichte van een tweede elektron, dat in het cryptochrome achterblijft en waarmee het eerste entangled is, wordt het ‘losse’ elektron door het aardse magnetische veld scheefgetrokken ten opzichte van het achterblijvende entangled elektron. De vrije positieve radicalen die zo gecreëerd worden reageren met elkaar of vormen neurotransmitters die een signaal vormen naar de hersenen van de vogel.  

Fig. 2 Quantum birds: Shedding light on the mechanism of magnetic sensing in birds

In het geval van het reukorgaan, is er sprake van kwantumtunneling waarbij vibratie een energie kwantum produceert, een phonon – een kwantum van geluid – dat extra dimensies verleent aan het simpele model van docking van geurmoleculen op geurreceptoren. Daarmee is het mogelijk het enorme scala aan geuren, maar ook de gelijkenis van verschillende geuren te verklaren.

Kwantum mechanica heeft alles te maken met coherentie die verstoord wordt door de thermische ‘ruis’. Maar de chaos en de ruis worden ook door het leven uitgebuit met biologische demons. Niet alle ruis is hetzelfde; er bestaat ook ruis die kwantumprocessen juist stimuleert.

Werner Loewenstein denkt dat er veel biologische systemen zijn die gebaseerd zijn op kwantummechanica. Hij eindigt ermee dat we met onze digitale wereld verkeerdom bezig zijn. Kwantumcomputing is zoveel zuiniger en efficiënter vergeleken met digitale computing, dat hij er van overtuigd is dat de evolutie van leven er ruim gebruik van heeft gemaakt. Precies omdat ‘Lady Evolution’ altijd de zuinigste, meeste economische, weg kiest.

1. Paul Davies – The Demon in the Machine – How hidden webs of information are solving the mystery of life – ALAN LANE Penguin Random House UK – 2019
2. Werner R. Loewenstein – Physics in Mind – A Quantum View of the Brain – Basic Books, Perseus Books Group, New York – 2013

Vier oudere berichten op dit blog die het boek van Loewenstein bespreken

3. Een voorzichtig begin in Biofysica
4. Deel twee van een verkenning van de Biofysica
5. Derde en laatste deel van een verkenning van de Biofysica
6. Moleculaire demonen, de cognitive eiwitten

Mutatiesnelheid, substitutie snelheid en evolutie van virussen

Een belangrijke factor in evolutie is de mutatiesnelheid. Deze wordt bepaald door hoeveel fouten er optreden tijdens de reproductie van een cel of organisme, tijdens de replicatie van zijn DNA. Hoe betrouwbaarder de polymerase die het DNA kopieert, hoe minder fouten er gemaakt worden. De DNA-polymerase wordt daarbij ook gekenmerkt door proofreading. Zodra het enzym ontdekt een fout gemaakt te hebben, keert het om, knipt de fout eruit, vervangt de foute base door de goede en gaat weer verder. Ondanks de eigenschap van proofreading worden er toch nog fouten gemaakt die in het DNA sluipen. Gaat het om eencelligen dan heeft dit mutatie en evolutie tot gevolg. Bij meercelligen is er sprake van mutatie en evolutie wanneer de fouten in de geslachtscellen ingevoerd worden. Zodra de mutatie deel uitmaakt van het fenotype, d.w.z. zodra de mutatie gefixeerd is, kan er door selectiedruk geselecteerd worden op de nieuwe eigenschappen van het gemuteerde organisme en is er sprake van evolutie. Mutaties die gefixeerd worden vormen de substitutie snelheid ofwel de evolutiesnelheid. Substitutie snelheid wordt vaak gebruikt bij het classificeren van virussen en organismen.

In het geval van virussen is de hoge evolutiesnelheid een gevolg van grote populaties, korte generaties en hoge mutatiesnelheid. Zoals hierboven beschreven is mutatie afhankelijk van het aantal fouten dat gemaakt wordt. RNA virussen hebben een hogere mutatiesnelheid dan DNA virussen; ze maken nu eenmaal meer kopieerfouten. Maar, ook in het geval van RNA replicatie bij virussen kan er sprake zijn van proofreading. 

Het SARS-CoV-2 virus heeft, net als andere coronavirussen, een groot genoom. Het bevat zo’n 30.000 basen waarschijnlijk dankzij proofreading. Het heeft een mutatiesnelheid van 1.12 × 10⁻³ mutations per site per jaar. Dat zou iets meer zijn dan 2 mutaties per maand in het hele genoom. 

Fig. 1 SARS-CoV-2-mutatiefrequentie in verschillende geografische gebieden. Acht nieuwe terugkerende hotspots-mutaties (namelijk 1397, 2891, 14408, 17746,17857, 18060, 23403 en 28881) en 5 reeds in de literatuur gerapporteerde hotspots (namelijk 3036, 8782, 11083, 28144 en 26143) werden onderverdeeld in 4 geografische gebieden: Azië (n = 71), Oceanië (n = 15), Europa (n = 101), Noord-Amerika (n = 33). De grafiek toont de cumulatieve mutatiefrequentie van alle gegeven mutaties die in elk geografisch gebied aanwezig zijn. Mutatie locaties in virale genen worden in de legende vermeld, evenals de eiwitten (d.w.z. niet-structureel eiwit, nsp) die deze mutaties presenteren. De figuur laat zien dat genomen van Europese en Noord-Amerikaanse patiënten een toename in mutatiefrequentie vertonen in vergelijking met Azië. Europa en Noord-Amerika vertonen een verschillend patroon van mutaties vertonen: mutatie 14408 (rood), 23403 (zwart), 28881 (elektrisch blauw) en 26143 (licht groen) zijn voornamelijk aanwezig in Europa, terwijl 18060 (roze), 17857 (paars) en 17746 (lichtblauw) voornamelijk aanwezig zijn in Noord-Amerika (Pacchetti et al. 2020)

Zoals door Gert Korthof beschreven in zijn post op Evolutie blog (Did the highly transmissible British SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 originate in one individual?), kan er in een immuun verzwakte patiënt een nieuwe variant ontstaan. We hebben daar de mogelijkheid bediscussieerd dat een virus, wanneer het vrij spel heeft, kan muteren en diversifiëren zoveel het wil. Een hoge mutatiesnelheid door kopieerfouten is een risico voor een virus want, zoals besproken in voorgaande post op dit blog, bestaat er een trade off: maakt het virus te veel fouten dan kan het vlug muteren en zich snel aanpassen aan nieuwe omstandigheden, maar het riskeert ook door een catastrofe aan fouten virulentie te verliezen of zelfs te verdwijnen en uit te sterven. Over het algemeen zijn mutaties in virussen schadelijk en het gemuteerde virus sterft uit. Dan zijn er de neutrale mutaties en vervolgens slechts enkele die gunstig zijn. Een virus dat een immuun verzwakte patiënt infecteert kan vrij muteren en is daarbij vrijwel onafhankelijk van hoe besmettelijk het moet zijn om over te kunnen springen op een andere gastheer. Het blijft immers in de patiënt. Uiteindelijk zal er een virus vrijkomen dat besmettelijker kan zijn dan het originele virus waarmee de patiënt geïnfecteerd raakte. 

Een interessant gegeven wordt beschreven door het artikel van P. Simmonds et al. 2019.  Endogene virale elementen (EVE’s) in het genoom van zoogdieren, vogels en andere eukaryoten laten zien dat virussen vergelijkbaar zijn met hedendaagse virussoorten die al tientallen miljoenen jaren geleden bestonden. Een voorbeeld: het HBV (virus dat hepatitis B veroorzaakt) werd gevonden in het genoom van mensen die 2500-3000 jaar geleden in Europa en Centraal-Azië leefden. Deze antieke virussen kwamen duidelijk overeen (‘matched’) met de HBV virussen van vandaag  en verschilden slechts voor 1,3 – 3% van de moderne HBV virussen. De substitutie snelheid van de antieke HBV virussen ligt ongeveer 100x lager (8.04 × 10⁻⁶ SSY – Substitutions per Site per Year – tot 1.51 × 10⁻⁵ SSY in de antieke virussen tegen 7.72 × 10⁻⁴ SSY in de huidige virussen).

Dergelijke studies wijzen uit dat virussen van lang geleden een lage substitutie snelheid bezitten, terwijl virussen uit recentere perioden of hedendaagse virussen veel hogere substitutie snelheden vertonen. Wanneer virale evolutie wordt gemeten over korte tijdschalen, worden typisch snelle opeenvolgingen van verandering waargenomen. Echter, over langere tijdschalen, zijn de evolutionaire snelheden van virussen verschillende orden van grootte langzamer en naderen die van hun gastheren. Over de langste tijdschalen (100 miljoen tot 1 miljard jaar) waren substitutie snelheden voor DNA- en RNA-virussen van welke soort ook, bijzonder vergelijkbaar namelijk snelheden van 1–5 × 10⁻⁹ SSY; deze waarden komen op hun beurt nauw overeen met de gemiddelde substitutie snelheden van 2,2 × 10⁻⁹ SSY bij het genoom van zoogdieren. Er bestaat tot nog toe geen duidelijke verklaring van dit fenomeen. Misschien is de meest algemeen aanvaarde verklaring wel dat snelheidsmetingen op korte termijn processen op populatieniveau vastleggen, inclusief schadelijke transitorische mutaties en gunstige maar transitorische shortsighted aanpassingen voor hun huidige host die dus geen lange termijn kennen. De substitutie-snelheden op lange termijn daarentegen geven beter de werkelijke fixatiesnelheid van mutaties over macro-evolutionaire tijdschalen weer.

Fig. 2 Benaderingen om de evolutie van het RNA-virus te bestuderen. Het Venn-diagram illustreert de twee historische, en grotendeels parallelle, onderzoeksgebieden in virus evolutie – de experimentele en de vergelijkende – die aan het eind van de jaren zeventig ontstonden. Ze overlappen elkaar in het algemeen alleen bij de studie van een beperkt aantal virusoverdracht gebeurtenissen tussen de verschillende hosts, waarbij vaak sprake is van een aanzienlijk knelpunt (bottleneck) in de populatie. Door het gebruik van in vitro of in vivo modelsystemen, richten experimentele studies zich grotendeels op de evolutie op korte termijn, met name die welke plaatsvindt binnen individuele gastheren. Daarentegen behandelen vergelijkende benaderingen interhost, epidemiologische schaal dynamiek die meerdere ronden van interhost transmissie met zich meebrengt en zijn meestal gebaseerd op fylogenetische analyses. De auteurs van het artikel waar deze illustratie uitkomt (Geoghegan et al. 2018) suggereren dat een nieuwe evolutionaire genetica-benadering nodig is om deze kloof te overbruggen.

Deze laatste verklaring doet denken aan de intra-host besmettingen met SARS-CoV-2 van patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals beschreven door Gert Korthof. Deze besmettingen zouden veel mutaties voortbrengen (veel varianten) die vergelijkbaar zijn met de korte termijn metingen hierboven beschreven. Kijkt men op langere termijn – naar de besmettingen tussen verschillende gastheren – dan is de mutatiesnelheid veel lager. Op de lange termijn worden immers mutaties vastgelegd die het virus een ‘goede’ besmettingsgraad verschaft. Dat laatste is gedurende intra-host reproductie niet nodig, het virus muteert immers in het wilde weg. Inter-host reproductie is daarentegen afhankelijk van een (sterke) besmettingsgraad – de juiste mutaties daarvoor worden geselecteerd door een bottleneck en gefixeerd (zie fig.2).

Referenties

Evolutieblog Gert Korthof: Did the highly transmissible British SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 originate in one individual?

Complexities of Viral Mutation Rates; Kayla M. Peck, Adam S. Lauring. Journal of Virology Jun 2018, 92 (14) e01031-17; DOI: 10.1128/JVI.01031-17

Simmonds, P., Aiewsakun, P. & Katzourakis, A. Prisoners of war — host adaptation and its constraints on virus evolution. Nat Rev Microbiol 17, 321–328 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0120-2

Robson, Fran & Khan, Khadija & Le, Thi & Paris, Clément & Demirbag, Sinem & Barfuss, Peter & Rocchi, Palma & Ng, Wai-Lung. (2020). Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting. Molecular Cell. 79. 10.1016/j.molcel.2020.07.027.

Evolutionary Virology at 40; Jemma L. Geoghegan, Edward C. Holmes. GENETICS December 1, 2018 vol. 210 no. 4 1151-1162; https://doi.org/10.1534/genetics.118.301556

Emerging SARS-CoV-2 mutation hot spots include a novel RNA-dependent-RNA polymerase variant. Pachetti et al. J Transl Med (2020) 18:17 https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6

Trade-off: over virussen en mensen

Een trade-off is gebaseerd op de beschikbaarheid van een bepaalde hoeveelheid energie. Wordt er veel energie gestoken in een parameter van het bestudeerde systeem dan kan er vanzelf niet al teveel overblijven voor een andere parameter. De term wordt veel gebruikt in economie. In een evolutionaire trade-off is er een balans tussen twee tegenstrijdige selectie-drukken. Een voorbeeld van evolutionaire trade-off is de eendagsvlieg, die in zijn volwassen reproductieve vorm geen functionerende darm heeft en maar één dag leeft. Dit komt doordat de energiebron voor onnodige voedingsapparatuur naar organen voor vliegen en voortplanting gegaan zijn. (Een voorbeeld van Richard Dawkins).

In deze blogpost wordt de mogelijke trade-off van virussen met hun host belicht. Een virus is niet meer dan een relatief korte RNA- of DNA-molecuul verpakt in een omhulsel. Laten we daarom eerst eens bekijken wat deze moleculen zijn en waartoe ze in staat zijn.  

De primordiale wereld en de rol van RNA

Sommige wetenschappers veronderstellen dat pre-biologische moleculen chemische reactie-cyclussen ondergingen die zich onafhankelijk konden voltrekken. Er zouden verschillende chemische cyclussen plaatsgevonden kunnen hebben op de vroege Aarde zo rond 3,8 miljard jaar geleden. Als ze dezelfde bouwstenen gebruikt zouden hebben om hun cyclussen te voltrekken, dan moeten ze met elkaar gewedijverd hebben. De meest efficiënte cyclus zou de minder efficiënte cyclussen overvleugeld hebben. Ook bij de eerste zelf-replicerende moleculen was er dus sprake van selectie. Deze chemische evolutie ging vooraf aan de biologische evolutie. 

Er is lang gedacht over welke moleculen de eerste en belangrijkste waren in deze primordiale cyclussen. Waren het DNA, RNA of proteïnen? In levende cellen is het het DNA dat de code voor proteïnen draagt die via het mRNA wordt afgelezen. In de jaren ’80 ontdekte Thomas Cech daarentegen dat RNA een soort moleculair hybride is en inderdaad ook code draagt voor proteïnen maar ook enzymatische activiteit heeft en andere moleculen kan veranderen. Maar wat vooral van belang was voor de theorie van de primordiale wereld, was dat RNA ook een loop kon maken en zijn eigen code kon bewerken zonder hulp van enzymen. De bioloog Gerald Joyce nam het RNA van Cech en liet het los op DNA. Hij kreeg natuurlijk vrijwel geen reactie, maar hij liet het evolueren (nam steeds de fractie RNA moleculen die het efficiëntste waren in het splitsen van DNA) en kreeg uiteindelijk, na twee jaar, RNA moleculen die net zo goed DNA konden splitsen als hun eigen RNA. Het bleek later dat RNA veel reacties kan voltooien en aminozuren kan binden en wordt daarom als de hoofdrolspeler gezien van de primordiale wereld ofwel de “RNA-wereld”. Het RNA kon zowel de rol van DNA als de rol van eiwitten vervullen. Met de daadwerkelijk opkomst van door RNA gecodeerde enzymen kon hetzelfde RNA nog vlugger gekopieerd worden en daarmee zijn efficiëntie verhogen. Ook het dubbelstrengs DNA zou door toevoeging en kleine veranderingen uit het enkelstrengs RNA ontstaan kunnen zijn. Het DNA is veel stabieler en heeft de functie van informatieopslag van onder andere onze genen.

Een virus is een streng RNA of een DNA-molecuul dat door een membraan of envelop omhuld is. Om zich te kunnen reproduceren is een virus totaal afhankelijk van zijn gastheer. Dat kan een bacterie, eencellige of meercellige eukaryoot zijn. Reproductie is een van de kenmerken van ‘leven’. Er zijn nog vele andere kenmerken, die ik hier niet wil noemen, om het eenvoudig te houden. Virussen worden beschouwd als niet-cellulair leven. Ze bezitten immers genen, maar voor hun metabolisme zijn ze geheel afhankelijk van een gastheer. Nadat ze gebruik gemaakt hebben van de replicatie machine van de gastheercel, assembleren ze vanzelf. Deze eigenschap versterkt het vermoeden dat ze als zelf-assemblerende organische moleculen aan de wieg hebben gestaan van het eerste leven.

Trade-off in virussen

Er bestaat de hypothese van een trade-off voor virussen. Daarbij gaat een toename in virulentie ten koste van besmettingskans en andersom. Er ontstaat een balans, een trade-off van twee tegenstrijdige selectiedrukken: één die de pathogeen aanzet om meer te groeien en zodoende de gastheer meer uit te buiten, en één die ervoor zorgt dat de gastheer lang genoeg kan overleven om soortgenoten te besmetten. Wanneer als gevolg van een genetische mutatie een virus virulenter wordt en zijn gastheer zo ziek maakt dat hij overlijdt, dan verdwijnt het virus met de dood van zijn gastheer. Is het virus afhankelijk van een levende gastheer die rondloopt om zoveel mogelijk mensen te besmetten, dan moet het virus niet dodelijk zijn. Het griepvirus maakt de gastheer licht ziek omdat zijn levenscyclus afhangt van het niezen van zijn gastheer op een volgende gastheer. Voor een aantal virus-gastheer systemen is de hypothese aangetoond (waaronder HIV bij mensen en myxomatose in konijnen ). Deze systemen vinden een positieve correlatie tussen virulentie en besmetting.

Fig. 1 Trade-off van een virus
Elke toename van virulentie (groen) zou moeten worden gecompenseerd door een afname in besmettelijkheid (rood) en andersom. Gaat een van deze twee paramaters buiten de range (stippellijn) van optimale fitness (blauw) dan heeft het virus een lage fitness (ook in blauw), wat kan betekenen dat het virus verdwijnt.

Het is daarentegen ook mogelijk dat het virus vooral wedijvert met andere ziekteverwekkers in de gastheer. In dat geval wordt het lastig om de trade-off hypothese te bestuderen.

Op Twitter kwam ik deze grafiek tegen gepost door @AdamJKucharski, mathematicus en epidemiologist

Gevonden op https://twitter.com/AdamJKucharski/status/1348742487846875138?s=20

Adam Kucharski illustreert hier dat wanneer een parameter zoals besmettelijkheid 50% toeneemt dan neemt het aantal doden exponentieel toe. Wanneer uitsluitend de virulentie met 50% toeneemt dan gaat het aantal doden recht evenredig omhoog. Als de besmettelijkheid hoog is, en als de trade-off van toepassing is op dit virus, dan zou de virulentie moeten dalen. Het zou kunnen dat wanneer de besmettelijkheid toeneemt en de virulentie inderdaad vermindert het virus minder doden veroorzaakt. Om te weten of er in het geval van Covid19 een trade-off systeem is tussen SARS-Cov-2 en de mens, moet er bijgehouden worden hoeveel mensen er sterven ten opzichte van het aantal positieven. Gegevens zoals het aantal mensen dat sterft, dat wordt opgenomen in het ziekenhuis of dat in de loop van de tijd positief test op het virus, worden gebruikt om in te schatten hoe gemakkelijk het virus zich verspreidt. Deze gegevens bepalen de R-waarde. Als de R-waarde hoger is dan één, neemt het aantal gevallen exponentieel toe, maar als het R-nummer lager is, zal de ziekte zich uiteindelijk niet meer verspreiden, omdat er niet genoeg nieuwe mensen worden geïnfecteerd om de uitbraak in stand te houden.

Gezien vanuit het virus is de trade-off een prima deal, het reproduceert zich net zo goed en behoudt dus zijn fitness zowel met hoge besmettingskans en lage virulentie als met het omgekeerde. Natuurlijke selectie bepaalt hoe deze waarden liggen. De interactie virus-gastheer is afhankelijk van vele factoren die mij onbekend zijn, maar die zeker te maken hebben met waarden aan de kant van de gastheer zoals bevolkingsdichtheid, immuniteit van de mensen, seizoen, bewegingsvrijheid van de mensen en waarden aan de kant van het virus zoals de besmettelijkheid en virulentie.

Het is te hopen dat er voor SARS-Cov-2 en de mens ook een trade-off bestaat en dat we deze kunnen doorbreken door de besmettelijkheid zodanig te verlagen dat deze een extreem lage fitness oplevert. Dat gebeurt wanneer we immuun oftewel gevaccineerd zullen zijn.

Referenties

Benton, M.L., Abraham, A., LaBella, A.L. et al. The influence of evolutionary history on human health and disease. Nat Rev Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41576-020-00305-9

Geoghegan, J.L., Holmes, E.C. The phylogenomics of evolving virus virulence. Nat Rev Genet 19, 756–769 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0055-5

EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE: FEIT OF FICTIE? door Michiel DE KEYSER. UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 – 2015

Evolution, The Triumph of an Idea: From Darwin to DNA by Carl Zimmer 2002

Natural selection and disease. Lecture by Richard Dawkins The Pharmaceutical Journal Vol 265 No 7117 p528 October 07, 2000 The Conference

Een nieuw uiterst zelfzuchtig gen

Zoals Dawkins al schreef in ‘The selfish gene’ kunnen genen als zelfzuchtig beschouwd worden. Die genen die het organisme voordeel bieden zullen overleven. Met de woorden van Dawkins: “We zijn overlevingsmachines – robot vehikels, blind geprogrammeerd om de zelfzuchtige moleculen bekend als genen te bewaren.” (min of meer vrij vertaald uit het voorwoord).

Enkele weken geleden kwam in een discussie over de veertigste verjaring van de bestseller van Dawkins het zelfzuchtige gen weer ter sprake. Er werd door Laurence Moran op zijn blog Sandwalk opgemerkt dat de genen waar Dawkins het over heeft niet echt zelfzuchtig zouden zijn, want alleen het DNA dat zich binnen hetzelfde genoom repliceert zou pas echt zelfzuchtig genoemd kunnen worden.

Mijn gedachten dwaalden toen af naar een zeer speciaal en uiterst geval van selfish genes, namelijk genen die een ‘meiotic drive’ veroorzaken. In dat proces worden genen die normaal eerlijk over de geslachtscellen verdeeld worden ongelijk verdeeld, waarbij het gen dat dit veroorzaakt meer dan in de helft van de gevallen aanwezig is. Dit gen, dat ook wel een ‘segregation distorter’ genoemd wordt, komt zo onevenredig vaak in het nageslacht voor en kan uiteindelijk gefixeerd worden. Dit proces is onafhankelijk van het voordeel of nadeel dat het gen zelf biedt.

Gedurende meiose worden er haploide cellen gevormd. Elke cel ontvangt één van de twee homologe chromosomen. Dit resulteert bij grote aantallen geslachtscellen in een gelijke verdeling van de homologen. De allelen worden dus gelijk verdeeld zoals ook de wet van Mendel voorschrijft. Er zullen 50% allelen A zijn en 50% allelen a wanneer het organisme heterozygoot is. Gedurende meiotic drive is het gen (allel) A zo zelfzuchtig dat het er voor kan zorgen dat deze balans helemaal verschoven is. Wanneer dit allel een nadeel vormt voor het organisme kan het desondanks toch gefixeerd worden.

Zoals Dawkins in 1976 al illustreerde met het gen t in de muis, kan dit laatste allel, dat letaal is in homozygose (wanneer het organisme twee kopieën van dit allel bezit), zich in de populatie ophopen in heterozygose (wanneer er slechts een kopie van aanwezig is) door meiotic drive. Uiteindelijk zullen er steeds meer exemplaren zijn die homozygoot voor het gen t en ze zullen doodgaan. Een lokale populatie kan op deze manier uitsterven.

Een interessante alinea in ‘The selfish gene’ van Dawkins is de volgende:

“In spite of its deleterious side-effects, if a segregation distorter (het gen t uit het voorbeeld) arises by mutation it will surely tend to spread through the population. Natural selection (which, after all, works at the gene level) favours the segregation distorter, even though its effects at the level of the individual organism are likely to be bad.” (p.236 30th anniversary edition)

Hier kan over gediscussieerd worden, want natuurlijke selectie zou dit nadelige gen moeten doen verdwijnen en dat is wat het uiteindelijk ook doet wanneer deze lokale populatie uitsterft.

Er is nu opnieuw een gen gevonden dat verantwoordelijk is voor meiotic drive, een segregation distorter. De homologe chromosomen worden gedurende meiose van elkaar vandaan getrokken op een onevenwichtige manier en het gen R2d2 kan daardoor in grote getale verspreid raken in de populatie. Het gen veroorzaakt wel een kleinere worp en heeft dus duidelijk een nadeel in fitness. Desondanks verspreidt het zich met het gemak van een ‘selective sweep’ door de populatie. Dit resultaat wordt in de online bladen aangekondigd met titels als ‘Research challenges Darwin’ en de wet van Mendel alsof het een nieuw fenomeen betreft. Als we Dawkins moeten geloven is de selective sweep het gevolg van natuurlijke selectie en wordt Darwin dus niet betwist.

Uit:

Richard Dawkins; The selfish gene, 1976

Didion JP, Morgan AP, Clayshulte AM-F, Mcmullan RC, Yadgary L, Petkov PM, et al. (2015) A Multi-Megabase Copy Number Gain Causes Maternal Transmission Ratio Distortion on Mouse Chromosome 2. PLoS Genet 11(2): e1004850.
doi:10.1371/journal.pgen.1004850

John P Didion, et al. R2d2 drives selfish sweeps in the house mouse
Mol Biol Evol first published online February 15, 2016
doi:10.1093/molbev/msw036

ScienceNews

 

h/t Rob van der Vlugt

ik ben geen informatiesysteem

Een gastbijdrage van leonardo da gioiella

Cees Dekker, onze nanobioloog, heeft een prachtige prijs gewonnen. Hij heeft besloten van dat geld een levende cel te bouwen, en heeft dat aangekondigd in het RD, het dagblad dat men gewoon is te lezen in reformatorische kringen.
Dat heeft een reactie van Peter Borger opgeleverd. In dat zelfde dagblad. En hoewel ik de uitkomst van de reactie van Borger wel kan volgen – die ziet dat niet zitten – is zijn argumentatie niet de mijne. Het is Borger zoals we hem kennen: van dik hout zaagt men planken, nogal negatief. Ook sarcastisch … verzuurd zou ik haast zeggen.

Borger werkt op een ander terrein van de biologie dan Dekker. Maar, vanuit de geestelijke hoek waar Borger en Dekker beide zitten, zou je niet verwachten dat Dekker leven wil creëren – die gaat de zondeval nog eens dunnetjes overdoen – en zou je een heel andere argumentatie verwachten van Borger: die heeft het over informatiesystemen die niet na te bouwen zijn vanwege hun gecompliceerdheid, en navenant tijdsgebrek.
Borger sluit daarmee aan bij één van de laatste woorden van Richard Feynman – nagelaten op een blackboard! –  die Dekker vreemd genoeg in positieve zin citeert: What I cannot create, I do not understand.

Let wel, die geloofskwestie is niet mijn strijdperk.

Wat mij ineens raakte was dat en Borger en Dekker én de evolutionist community op één lijn zitten.
De handboeken van de officiële evolutiebiologie spreken van het centrale dogma. Mijn boek zegt letterlijk: DNA interacts with the cell and the environment to determine the phenotype. [… DNA] must be transcribed into messenger RNA, ribosomal RNA, and other functional sequences. The mRNA is then translated into … En dat gaat zo nog even door.
Er komt code aan te pas, en er is sprake van decoding.
Dekker heeft het over robotjes – eigenlijk nanomachientjes – en systemen van biomoleculen.
En bij Borger komt het hoge woord er uit: informatiesystemen. De hoge woorden, om precies te zijn: Leven is gebaseerd op gedetailleerde informatieopslag en informatieverwerkende systemen.
Natuurlijk niet zijn hoge woord.
Ik noem dat het hoge woord.
Ofwel, de druppel die voor mij, in mijn gedachtegang die ik afliep, de emmer deed overlopen.

Mijn strijdtoneel hier is dus de officiële leer van de evolutie, die cellen, en organismes, en organen, en uiteindelijk mensen ziet als informatiesystemen.
Het moet afgelopen zijn met het gebazel over computers en informatiesystemen. Wat mij betreft gooien ze de leer van de evolutie maar op hun kop als dat moet, laat ze de handboeken maar herschrijven, andere metaforen bedenken – alles prima.
Deze onzin moet afgelopen zijn.

Ik ben geen informatiesysteem.
Zoals Harry geen kunstmatig intelligent wezen is. Nou ja, als psycholoog zal ie wel eens kunstmatig intelligent gedaan hebben. Vast.
Zoals Rob niet geprogrammeerd is. En als er al iets geprogrammeerds aan hem is, dan heeft ie dat zelf door jarenlange studie gedaan: zijn muscular memory.

Denk even aan de implicaties hé.
Zoals een random process een randomizer veronderstelt, en daarmee een bouwer van die randomizer, zo veronderstelt een informatiesysteem een bouwer; én, ik weet daar iets van, gegeven het gecompliceerde karakter daarvan – zie Borger – een team van bouwers.
En denk niet dat het wel meevalt, omdat er nu eenmaal foutjes worden gemaakt bij het doorgeven van het DNA. Ofwel, zeg niet tegen mij: de soep wordt niet zo heet gegeten leonardo.
Zoals iedereen weet: bugloze informatiesystemen bestaan niet – en dat is er niet beter op geworden met het modulair opzetten van programma’s en systemen. Zelfs de meest eenvoudige programma’s hebben wel een lek.
Dus neem het maar verschrikkelijk, ontzettend erg serieus.

Maar vooral dit.
Informatiesystemen zijn hartstikke deterministisch. Afhankelijk van het signaal dat er in gaat wordt er iets geproduceerd dat heel erg vastligt.  En dat Marleen met andere output komt dan ik bij een overeenkomstige waarneming, is alleen maar omdat zij een ander informatie-verwerkend systeem heeft dan ik …
… of is … poeh … die existentiële vraag kan ik nu even niet aan.
En laat U niet misleiden door het begrip fuzzy logic. Dat bestaat niet echt. Als een programma verschillende gedragingen laat zien op een zelfde inputsignaal, heeft de programmeur dat opgeschreven – met een zeer onfuzzy randomizertje.

Ofwel, en daar hebben we de crux: weg met de vrije wil!

Ik geef toe, ik ben daar zelf debet aan – dat ze denken dat ik geen vrije wil heb, bedoel ik. Ik ben daarin altijd te lankmoedig geweest. Ik heb altijd gezegd: ik weet het niet, van die vrije wil. En ik bedacht een doekje voor het bloeden.
Nu is het afgelopen.
Basta:
Tot aan mijn pensionering was er altijd wel iemand die zei: kom – en ik kwam.
Of iemand die zei: ga – en ik ging.
Nu doe ik niet meer mee.
Nou ja, ik deed altijd al niet mee, maar dat was niet zo goed zichtbaar. Ik was een zeer meegaand, altijd constructief en positief ventje.
Maar denk niet dat ik niet dwars kan zijn. Het DNA van mijn vader staat daar garant voor. Die stapte, toen de boer tijdens de landarbeid iets onaanvaardbaars aan hem vroeg onder de conditie: anders kan ik je hier niet langer laten werken beste man, op zijn fiets en zei: dan bekijk je het maar. En dat in de crisisjaren! En zijn DNA is redelijk compleet overgekomen.

Richard Feynman liet ons deze wijsheid na, aan het einde van zijn leven, op een blackboard: What I cannot create, I do not understand.
En ik voeg daar aan toe:

Ik ben geen informatiesysteem!
Nou ja, ik informeer jullie bij tijd en wijle graag over dwalingen des geestes die zo nu en dan de ronde doen, en ook wel hardnekkig hun rondje blijven draaien – die oprispingen uit heart and mind van die kruiwagen vol kikkers die society heet, high of low om het even.

Update 2015-05-26 16:14

RD: interview Cees Dekker

RD: opinie Peter Borger

RD: opinie René Fransen

TUDelft: grant voor kunstmatige cellen

geen mutaties, geen evolutie

Een gastbijdrage van Leonardo da Gioiella

Se non ci fossero mai mutazioni, non potrebbe esserci evoluzione né selezione naturale. Ogni organismo sarebbe una copia perfetta dei genitori e le specie sarebbero fisse.

Met deze onzinzin begint een stukje tekst in L’EVOLUZIONE A FUMETTI, een introductie in de evolutie, een vertaling van Introducing Evolution van Dylan Evans (met illustraties van Howard Selina).
De onzinzin die daar staat luidt in gewoon NL:

Als er geen mutaties zouden optreden [bij de voortplanting] dan kon er geen evolutie bestaan noch natuurlijke selectie. Ieder organisme zou een perfecte kopie zijn van de ouders en de soorten zouden vast liggen.

Uiteraard is het eerste deel waar, maar wel een open deur. Vooral de context, en de toegevoegde illustratie maken het tot onzin.

De context spreekt van “ieder organisme”.
De illustratie toont 2 rijtjes van 3 mannen, als langs een spoorbaan getekend. Let wel: 2 verschillende mannen, de een blond, de ander donker, met elk twee klonen.

Als er geen mutaties zouden optreden ….
Wel, dan waren we vermoedelijk in de simpelste, meest primitieve eukaryoten blijven steken.
Misschien waren er dan wel helemaal geen eukaryoten gekomen.
Je zou je zelfs af mogen vragen: zouden er dan wel prokaryoten zijn gekomen.

Ik zou nu op kunnen houden, maar ik heb me vooral in die context verdiept.
Iemand zou kunnen zeggen: het kan toch zijn dat het optreden van mutaties op enig moment is opgehouden?
Wel, iemand heeft dat gezegd … of moet dat op zijn minst hebben gedacht. De iemand heeft het in deze context geplaatst: de schrijver van deze tekst.
Hij moet zich gerealiseerd hebben: geen evolutie, dan ook geen soorten.

Toch is hij verder gegaan.
Hij zegt: de soorten zouden vastliggen.
En hij illustreert de stelling met mensen die gelijk zijn.
Terzijde: één van die illustraties is verlevendigd met een moederaap en haar jong.

Er is dus het plantenrijk en het dierenrijk. En het zoogdier mens is in volle hevigheid present.

Waar komt dat allemaal vandaan.
Waar komen al die organismes, bouwstenen van de vastliggende soorten, vandaan?
De leerboeken over evolutie kunnen zo in de prullenbak worden gegooid. Er is immers geen DNA dat muteert.
En als het DNA niet muteert – ook geen natuurlijke selectie (ik ben het helemaal eens met de schrijver) én geen seksuele selectie én geen selectie door fokken of telen.

Er staan geen moeders op de illustratie, maar die kerels moeten ergens vandaan komen. Gelukkig is er nog de noodzaak om aan voortplanting te doen. Maar het plezier dat we daar nu aan beleven, zou dat er nog zijn?

’t Heeft natuurlijk zo zijn voordelen.
Geen doorfokken meer.
Geen doofstommen en geen blinden meer, dus je hebt ook geen doofstommeninstituut of blindeninstituut nodig. Nog wel blindenopvang, want er zullen vast nog wel misdadigers zijn, die vanwege de ernst van het misdrijf de ogen worden uitgestoken.

En, hoe gaan we ontdekken waar het allemaal vandaan komt.
Hier wordt een punt wat ik eerder in een discussie heb gemaakt overduidelijk gedemonstreerd: aan de output kun je nog niet het proces herkennen.
Er is geen muterend DNA, dus wie heeft die soorten op de wereld gezet? Zou de big bang verzonnen zijn als er geen evolutietheorie was geweest? En, zo ja, zou iemand dan geopperd hebben dat de soorten tijdens de oerknal, of vlak daarna, gevormd zijn, zoals de elementen, en dat ze uiteindelijk, na een lange reis door de ruimte, wachtend op een zich nog te vormen planeet, die ook nog een maan moest acquiren om te zorgen dat het water opkwam en afging, om daar dan neer te dalen?
Ik vrees dat de boekenkasten geleegd zouden zijn van boeken over evolutie.

Herman Bavinck,  theoloog, had nooit iets hoeven zeggen over ongeloof en evolutie.
En, daar gaat de schoen echt wringen, de boekenkasten zouden weer gevuld zijn met boeken over de grootsheid van de schepping. Want wie kan dat verhaal nog omver blazen als er geen Darwin had kunnen komen?

Se non ci fossero mai mutazioni, ...
Is het denkbaar dat een wezen een kopie van zichzelf zou maken met als enige “weeffout” dat de kopie geen weeffouten meer kan maken. Er wordt vanaf dat moment geen DNA meer gemuteerd bij de voortplanting. Hoe zou dat uitpakken?
Dus de schrijver krijgt gelijk: er zijn wel soorten, maar er wordt niks meer gemuteerd.

Nou ja, als dat een armoedzaaier zou overkomen, een tramp, zou er niks aan de hand zijn. Die zou seksueel wel uitgeselecteerd worden.

Maar wat te denken van Bach. Stel, die was een getrouwe kopie van zijn vader, geen mogelijkheid om nog mutaties te genereren. Dat hij een ander musicus is geworden dan zijn vader komt door de opleiding van zijn broer. Maar bij de nakomelingen gaat het hard. Wilhelm Friedemann en Carl Philipp Emanuel zijn echt klonen, ook in hun muziekproductie. Door vader gemaakt en gekneed. En moeder Maria Barbara, gewoon een nicht, doet dapper mee. Die paar mutaties die ze nog doorgaf tellen niet meer mee. Bach zelf, en zijn zonen en dochters merken al gauw dat de klonen prima functioneren, dus dat inteelt geen kwaad kan en … dat incest dus niet van de boze kan zijn! En omdat Bach goed verdient – in een tijd vol armoedzaaiers en tramps geen onbelangrijk gegeven! – besluiten ze hun toekomst veilig te stellen, en al snel zijn er een hoop JSB-tjes op de wereld gezet, precies zoals de illustratie uit mijn boekje suggereert.

Je moet toch niet aan de gevolgen denken.
Mozart zou zijn kop nog wel boven het maaiveld uitgestoken hebben. Haydn wellicht ook. Maar al snel wordt het muziekleven geheel gedomineerd door de JSB-tjes. Alleen nog maar toccata’s, passionen, Erbarme dich’s, Oratoria. Carl Philipp Emanuel zou geen bijdrage aan de Sturm und Drang geleverd hebben, en dat scheelt een behoorlijke slok op een borrel. De sonates van Schubert hadden we kunnen vergeten, zulke muzikale monumenten als de symfonieën van Bruckner of Mahler – geen kans. Het atonale systeem, of de toonklok van onze eigenste Schat … vergeet het maar.
Alles zou Bach geweest zijn wat de klok sloeg.
En alleen nog maar Soli Deo Gloria.

Ik moet er niet aan denken. Zelfs maar de suggestie dat er nog mogelijkheid tot verlichting in onze genen zou kunnen zitten zou verdwenen zijn.
En, let wel: ook geen Beatles hé. Alles was weggedrukt geworden.
Hoe lang, hoeveel aeonen zou het geduurd hebben voordat ene Rudolf Wijbrand Kesselaar opgestaan zou zijn als Rudi Carrell, en gezongen zou hebben … / dat ik de wijsjes en de sijsjes van de merels ken / ….

Dat zinnetje non […] evoluzione né selezione naturale doet me ook iets anders beseffen.
Eigenlijk zou ik nu kunnen zeggen: mutabiliteit is de drijvende kracht van de evolutie.
Maar … kan ik dat hier wel zeggen?
Dat riekt naar mutationisme.
En Marleen heeft zelf in een comment gezegd: Ik zie niets in het mutationisme als idee, …
Als gastschrijver mag ik natuurlijk schrijven wat ik wil, maar een beetje respect voor de gastvrouw mag natuurlijk wel.
Aan de andere kant, Masatosha Nei heeft het zelf gezegd met zijn theorie van mutation driven evolution: mutation is the driving force.
En daar is wel veel kritiek op gekomen, maar daar staan mensen als Wagner tegenover, die op dit blog toch heeft mogen gloriëren, … while not necessarily agreeing with Nei’s position, treat it as an alternative view relevant to reforming or improving evolutionary thinking … (wiki).

Dus ik zeg het toch maar.
Mutabiliteit is de drijvende kracht van de evolutie. Natuurlijke selectie en seksuele selectie, zijn een soort van hulpprocesjes geworden.

Al moet ik wel vrezen dat Marleen misprijzend – het zal wel zeer misprijzend zijn – haar wijze hoofd zal schudden.
Over zoveel domheid.
Van leonardo.

Stilstaande evolutie, de nulhypothese

Evolutie van leven veronderstelt een ontwikkeling van organismen. De evolutietheorie van Darwin stelt dat soorten ontstaan door natuurlijke selectie. Het is moeilijk te testen of er bij afwezigheid van selectie toch evolutie plaatsvindt. Bijna elke omgeving of niche betekent competitie voor schaarse voedselbronnen en daaruit volgt een survival of the fittest. Nu heeft een groep onderzoekers organismen gevonden die al meer dan 2 miljard jaar niet geëvolueerd zijn. Het gaat hierbij om zwavel bacteriën.

Zij bestudeerden met speciale instrumenten zoals Raman spectrografie en confocale laser scan microscopie fossiele gesteenten van de zeebodem en vonden daarin fossiele filamenten van zwavel bacteriën. Wanneer ze deze vergeleken met de huidige zwavel bacteriën die op andere locaties leven zagen ze duidelijke overeenkomsten in de vorm en lengte van de filamenten. Zie de onderstaande figuur.

Hedendaagse en precambriaanse filamenteuze zwavelcyclerende micro-organismen. A en E Hedendaagse microben 7 – 9 micrometer in diameter vergeleken met fossielen van het 2,3 miljard jaar oude Turee Creek gesteente (B en F) en het 1,8 miljard jaar oude Duree Creek gesteente (C,D,G en H)

 

De gesteenten, die in het Australische Turee Creek en Duck Creek gevonden werden, dateren van resp. ca. 2,3 miljard jaar en 1,8 miljard jaar geleden. Deze perioden volgen op de Great Oxidation Event (GEO) en de ontwikkeling van deze zwavel bacteriën wordt gezien als een antwoord op de langzame toename van zuurstof in de atmosfeer. Daardoor konden deze bacteriën sulfaat (SO4^2-) en nitraat (NO^3-) metaboliseren, stoffen die alleen na oxidatie van zwavel en stikstof beschikbaar zijn. De tegenwoordige zwavel bacteriën, die zoveel op hun fossiele voorouders lijken, bevinden zich in de bodem in een relatief zuurstofloze omgeving, maar profiteren van het sulfaat en nitraat uit de iets hoger gelegen diepten. Zij nemen deel aan de zwavelcyclus waarin bacteriën het sulfaat reduceren tot waterstofsulfide, dat opnieuw geoxideerd kan worden tot het element zwavel met behulp van zuurstof uit de bovenliggende lagen. Het zwavel kan dan weer geoxideerd worden tot sulfaat door andere bacteriën.

De betreffende zwavel bacteriën worden gekenmerkt door hypobradytelic lifetyles ofwel, een leefstijl die niet veranderd is gedurende meer dan 2 miljard jaar. Deze onveranderde leefstijl vindt men ook bij de cyanobacteriën, die zeer competitief waren door de productie van het toenmalige voor veel organismen giftige zuurstof. Voor de zwavel bacteriën geldt dat er, sinds het ontstaan van de eerste microbiële groepen, weinig tot geen stimulering was tot aanpassing aan veranderende condities. Het zijn bewoners van relatief koude, rustige, zuurstofvrije sedimenten, waar geen dagelijks licht doordringt. Deze condities zijn hetzelfde sinds de vroege geschiedenis van de Aarde. Een omgeving die dus niet veranderde.

Het is daarom verleidelijk deze zwavel bacterie gemeenschappen als bewijs te zien van de “negatieve” nulhypothese van Darwiniaanse evolutie: als er geen verandering plaatsvindt in de biofysische omgeving van een goed aangepast ecosysteem, dan zou er geen soortvorming, geen evolutie van de vorm, de functie of de metabolische eisen van biotische componenten zijn. Maar er moet rekening gehouden worden met het feit dat de morfologie van de bacteriën uit convergente evolutie voortkomt en dat het metabolisme en de genomen van de precambriaanse bacteriën wellicht anders was. Het DNA kan helaas niet vergeleken worden. Er zijn bovendien relatief weinig fossielen gevonden, waardoor er ‘missing links’ lijken te bestaan. Mochten er meer van dergelijke fossielen gevonden worden die dit gat wat kunnen dichten dan zal het mogelijk zijn de nulhypothese voor Darwiniaanse evolutie te bevestigen.

Eerdere hier verschenen berichten behandelen zwavel bacteriën die elektriciteit in de zeebodem genereren en geven wat extra informatie over hun metabolisme en leefwijze (1, 2) .

 

Uit:  J. W. Schopf, A. B. Kudryavtsev, M. R. Walter, M. J. Van Kranendonk, K. H. Williforde, R. Kozdone, J. W. Valleye, V. A. Gallardol, C. Espinozal, D. T. Flannery; Sulfur-cycling fossil bacteria from the 1.8-Ga Duck Creek Formation provide promising evidence of evolution’s null hypothesis; PNAS 5 january 2015 J. William Schopf, doi: 10.1073/pnas.1419241112

De cellular automata van Gerard ’t Hooft

Afgelopen donderdag 18 december was er een Lectio Magistralis van Gerard ’t Hooft, Nobelprijswinnaar Natuurkunde in 1999 in de Aula Magna van de Universiteit van Padua. De titel was: “Cellular automata and the foundations of Quantum mechanics.”

Gerard ’t Hooft in de Aula Magna

Aangezien ik mij niet lang geleden voor kwantumbiologie en biofysica ben gaan interesseren, leek het me wel een goede gedachte deze lezing bij te wonen. Ik weet bijzonder weinig van kwantummechanica en doe hier een bescheiden poging beknopt weer te geven wat ’t Hooft zoal zei. Het was ook niet mogelijk aantekeningen te maken, dus schrijf ik een en ander uit ’t Hooft op. De foto van ’t Hooft is vanwege het slechte licht niet goed gelukt, maar hij was er echt (zie foto).

Het abstract luidde als volgt:

“Quantum mechanics is usually regarded as a theory that is fundamentally different from any deterministic system. It even demands for an alien logic, and it is considered to be a fact that simple classical explanations of quantum phenomena will forever be impossible. Yet there are a few simple models that suggest the contrary. Wanting to know what would be wrong with such models, we investigated these further. We are getting models that look more and more like the quantum world, and they even yield fascinating explanations for some mysteries that have been haunting the investigators of the quantum. Could the usual “no-go” theorems be wrong?”

Een cellular automaton bestaat uit een matrix waarin een cel (geen biologische cel!) informatie bevat. Dit kan een 0 of een 1 zijn of een combinatie daarvan of heel iets anders. Deze informatie beïnvloedt de neighbouring cells volgens een bepaald algoritme en de matrix evolueert. Met de cellular automaton kan een big bang gesimuleerd worden of bijvoorbeeld evolutie van een heelal of evolutie volgens de evolutietheorie van Darwin.

 

 

Dit proces kan in principe reversibel zijn. Gerard ’t Hooft voegde toe dat dit waarschijnlijk alleen van toepassing is op microschaal (elementaire deeltjes en wellicht moleculen?) maar niet op macroschaal (planeten?). Leonardo da Gioiella¹⁾ lijkt voorstander van het idee dat ons universum uitdijt en inkrimpt. Zie ook  een van zijn laatste comments onder voorgaand blog.

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen de klassieke of Newtoniaanse fysica en de kwantumfysica die elk hun eigen regels hebben. Wij kunnen met onze meetapparatuur niet verder dan tot de nu bekende elementaire deeltjes. Nu is Gerard ’t Hooft er van overtuigd dat we dat in de toekomst wel kunnen en wellicht zullen zien dat ook deze deeltjes onderhevig zijn aan de wetten van de klassieke fysica. Hoe groter de schaal is waarop je kunt observeren, hoe meer je onafhankelijk zult zijn van statistische metingen van het gedrag van de deeltjes. In dat geval zou het universum deterministisch zijn en ligt alles dat er nu gebeurt besloten in hetgeen er eerder gebeurd is.

De uitdrukking “ het stond (of staat) in de sterren geschreven” is dan van grotere betekenis dan je zou denken.

Dat het universum deterministisch van aard zou zijn, zou betekenen dat wij geen vrije wil hebben, volgens ’t Hooft. Het is in dat geval ook denkbaar een universum te simuleren zoals beschreven in het artikel “het simulatieargument” van Kees Jaspers²⁾.

De lezing behandelde nog veel meer onderwerpen, maar die waren voor mij niet allemaal even duidelijk. Bijvoorbeeld informatie in bits die zich op de wanden van de zwarte gaten zouden bevinden. Daar kan ik jammer genoeg door gebrek aan achtergrondkennis niets zinnigs over zeggen.

 

¹⁾ Leonardo da Gioiella gaf eerder gastbijdragen op dit blog en geeft regelmatig commentaar onder mijn blogberichten. Hij heeft ook een eigen blog en site.

²⁾ Kees Jaspers is geïnteresseerd in fysica en ook hij draagt met reacties bij onder dit blog. Zie ook zijn artikel op Forum C van Geloof & Wetenschap en het blog van Jan Auke Riemersma over het simulatieargument en over de vrije wil.

De proto-RNA wereld

De hypothesen over de oorsprong van leven lopen nog steeds uiteen. Ook de omstandigheden waaronder het leven zich ontwikkeld zou hebben kent vele versies. De bekendste zijn de primordiale soep en de alkaline hydrothermale bronnen op de oceaanbodem. Deze laatste heeft tegenwoordig een grote voorkeur, onder andere omdat de hete bronnen schoorstenen vormen van poreus materiaal waarin de eerste cellen gevormd en genesteld zouden kunnen zijn geweest. Bovendien bestaat daar een verschil in pH tussen de binnen- en buitenwand van de schoorsteen, waardoor er een stroom aan protonen beschikbaar was als energiebron voor dit eerste leven.

De protocellen moeten ook DNA of RNA opgebouwd hebben. Men gaat er van uit dat er eerst RNA ontstond en spreekt dan van de RNA-wereld. RNA is niet alleen een eenvoudiger molecuul dan DNA, het heeft ook de mogelijkheid tot auto-replicatie via de ribozymen. Patrick Forterre lanceerde de hypothese dat retrovirussen vervolgens dit inmiddels cellulaire RNA omzetten in DNA, dat veel stabieler is en als informatieopslag dient.

2,4,6-Triaminopyrimidine

Maar hoe werd het eerste RNA gevormd. Tot nu toe hielden veel onderzoekers zich bezig met hoe de verschillende

cyanuurzuur

‘onderdelen’ zich kunnen vormen en hoe daaruit het RNA kan ontstaan. Hoe komen het ribose en de base tot een nucleoside en met fosfaat tot een nucleotide? Dit onderzoek is al vele decennia bezig, maar werpt niet veel vruchten af. Nicholas Hud zoekt momenteel naar een heel andere oorsprong. Hij heeft bepaalde moleculen bij elkaar geplaatst en zag dat deze ook polymeren konden vormen. Deze reactie verloopt geheel spontaan. Hij liet zien dat een licht gewijzigde vorm triaminopyrimidine (TAP) en cyanuurzuur (CA) vanzelf assembleren en daarmee op de klassieke basenparen lijken. Ze vormen dan hexameren die zich opstapelen en lange polymeren vormen. Ze toonden ook aan dat TAP heel eenvoudig een binding aangaat met ribose, en zodoende spontaan nucleosiden vormt. Zodra daaraan CA toegevoegd werd ontstonden er lange polymeren, de lengte van genen (meerdere duizenden basenparen).

Structuur van TARC (een licht veranderde vorm van TAP) en CA met R (ribose). Deze opeengestapelde hexameren of rosetten vormen lange polymeren van ongeveer 100 nm (0,1 micrometer; dat is erg lang).

Deze studie laat zien dat het in principe relatief eenvoudig kan zijn een voorloper van RNA te creëren. Of de evenementen zich werkelijk zo en met deze ingrediënten hebben voorgedaan blijft ook voor de auteurs de vraag. Het is echter van belang op te merken dat er nu een verschuiving is ontstaan in het hele concept van de RNA-world. De vraag is nu niet meer hoe de verschillende onderdelen (ribose, fosfaat en base) een nucleotide konden vormen en vervolgens een RNA-streng, maar hoe een voorloper van een auto-replicerend polymeer vorm kon geven aan een polymeer van RNA. Dit betekent een heel andere manier van denken en experimenteren en Nicholas Hud heeft daarmee een verandering in het concept van de RNA-wereld gecreëerd. In zijn concept lijkt er sprake te zijn van een ware evolutie van polymeren, met als eindpunt RNA en niet een recht-toe-recht-aan chemische reactie van de bouwstenen van een nucleotide en de polymerisatie daarvan tot RNA.

De proto – RNA theorie. Let op de veranderingen die stapsgewijs plaatsvinden in respectievelijk de ribose, de base en het fosfaat. Door Nicholas Hud. (Klik voor een grotere weergave op het plaatje)

Het ging wellicht om een primordiale melange aan moleculen, waar de meest stabielste en efficiëntste replicatoren de boventoon gingen voeren. Als de polymeren van Hud inderdaad zo eenvoudig tot stand komen, kunnen deze deel uitgemaakt hebben van een verscheidenheid aan polymeren, waaruit de ‘beste’ overbleven. Er zijn momenteel veel hoeken van waaruit het ontstaan van de eerste replicatoren bekeken wordt. Zo is er bijvoorbeeld het werk van Jeremy England dat berekent hoe alle replicatoren (al het leven) energie vrijgeven gedurende de replicatie en daarmee aan de Tweede wet van de thermodynamica gehoorzamen, of dat van Addy Pross (zie ook blog van Gert Korthof), die spreekt van dynamic kinetic stability (DKS) in contrast met de Tweede wet van de thermodynamica. Recente ontwikkelingen zijn er ook met in silico experimenten, waarbij strings binnen een binair polymeer model na verschillende replicatie-cyclussen voortdurend dezelfde combinaties opleveren, alsof er een interne selectie plaatsvindt. Al dit onderzoek staat in de kinderschoenen, maar het belooft heel wat en er zullen nog meerdere blogs op volgen.

Uit: Chemists Seek Possible Precursor to RNA by Emily Singer in Quantum Magazine

C. Chen, B. J. Cafferty, I. Mamajanov, I. Gállego , J. R. Krishnamurthy, and N. V. Hud. Spontaneous Prebiotic Formation of a β-Ribofuranoside That Self-Assembles with a Complementary Heterocycle. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (15), pp 5640–5646 DOI: 10.1021/ja410124v

Met dank aan Harry Pinxteren, Gert Korthof en Rob van der Vlugt voor de discussies, boeken en artikelen