Epigenetica wordt sexy

Van de tong (vis; Cynoglossus semilaevis) is de sequentie van het genoom bestudeerd en vastgesteld. De studie concentreerde zich vervolgens op de geslachtschromosomen. Deze zijn relatief recent ontstaan in deze soort vis. De sekse van het dier wordt bepaald door Z en W chromosomen waarbij de vrouwtjes ZW zijn en de mannetjes ZZ, net als bij de vogels. Deze chromosomen bij de tong lijken bijzonder veel op die van de kip. Ze komen voort uit een protochromosoom dat in andere vissen een autosomaal (niet geslachts) chromosoom gebleven is.

Vrouwtje (boven) en mannetje (onder)

De onderzoekers hebben aangetoond dat er ook pseudomannetjes geboren kunnen worden. Dit gebeurt in de natuur wel vaker onder invloed van voornamelijk temperatuur. Deze pseudomannetjes zijn genetisch mannetjes, maar zijn fenotypisch vruchtbare vrouwtjes. In dit geval konden ze vaststellen dat het gen dmrt1 (een transcriptiefactor) reguleert welke sekse het dier zal hebben. Het gen bevindt zich op het Z chromosoom. De promotor van dit gen is normaal in vrouwtjes (ZW) sterk gemethyleerd waardoor het gen niet of nauwelijks tot expressie komt. In mannetjes (ZZ) daarentegen is de promotor nauwelijks gemethyleerd en komt het gen ruim tot expressie. In de pseudomannetjes (ZW) komt het gen ook tot expressie omdat ook hier dmrt1 nauwelijks gemethyleerd is. De ommekeer van sekse gebeurt wanneer de embryo’s geïncubeerd worden bij hogere temperaturen (28°C i.p.v. 22°C). Dit blijkt allemaal mogelijk dankzij de graad van methylatie van de promotor van het gen dmrt1. Het is belangrijk te onderstrepen hoe direct de invloed van de omgeving kan zijn op een zo fundamenteel fenotype bij deze gewerveleden.

Het meest interessante deel is dat de pseudomannetjes nakomelingen voortbrengen die ook een ommekeer van geslacht laten zien bij een lage temperatuur (22°C). Dit zou betekenen dat de methylatie doorgegeven wordt aan de volgende generatie.

Er zijn meerdere voorgaande blogs die epigenetica behandelen waarin de overerving van methylatie bediscussieerd wordt (1, 2). Deze studie is wel een erg overtuigend voorbeeld van hoe epigenetische markering als methylatie doorgegeven kan worden aan de volgende generatie. Het blijft natuurlijk ook mogelijk dat er hormonen in het spel zijn die via de eicel doorgegeven worden aan het nageslacht.

h/t to Mauro Mandrioli

Uit: Nature Genetics; Pikaia

De strijd tussen ouderlijke genen

In zijn boek ‘Brain Cuttings’ behandelt Carl Zimmer een oorzaak van autisme en van schizofrenie. Hij laat zien dat we eigenlijk allemaal tussen deze twee extremen van mentale ziekten leven. Dit heeft alles te maken met een strijd tussen de genen die van de vader en de moeder komen. Het gaat om de inactivering van genen van of de vader of de moeder door epigenetische mechanismen zoals methylatie, waardoor er een zekere balans tussen deze genen ontstaat. Dit proces kan verstoord raken door mutaties of deleties van de betreffende genen.

David Haig van Harvard University stelde in 1999 dat genetische imprinting een evolutionaire strijd is tussen de genen van vaders en moeders. Vaders en moeders hebben niet dezelfde strategie in het succesvol doorgeven van hun genen. De moeder moet een afweging maken van haar eigen gezondheid tegenover een goed gevoed en gezond kind. Zou zij teveel investeren in de groei van haar kind dan zou zij minder kinderen op de wereld kunnen zetten dan moeders die minder energie stoppen in hun kinderen. De trade-off is om veel maar niet teveel te investeren in elk kind.

Vaders genen zullen het best terecht komen in kinderen die het maximum aan voedsel van hun moeder kunnen krijgen. Natuurlijke selectie zou mutaties in vaders genen bevoordelen die de hoeveelheid voedsel die kinderen van hun moeder krijgen verhoogt. Deze genen zouden de snelheid waarmee de foetus groeit kunnen verhogen of de agressiviteit waarmee de placenta in de weefsels van de moeder doordringt kunnen doen toenemen. Moeders zouden genen kunnen ontwikkelen die deze groei remmen en in toom houden of ze zouden vaders genen kunnen silencen. Al deze mechanismen doen zich inderdaad voor bij zoogdieren zoals de mens.

Veel van de genen die ingeprent zijn spelen een rol in de vorming van het brein. Sommige zijn uitsluitend in het brein actief. Het blijkt dat ook onze hersenen gevormd worden door een conflict tussen de genen van onze ouders. Het gedrag van kinderen kan immers een van de ouders meer ten goede komen. Moeders moeten hun aandacht en middelen verdelen over hun kinderen. Een kind dat veel aandacht vraagt zorgt ervoor dat de anderen minder aandacht krijgen. Vaders’ genen zullen er voordeel bij hebben het kind om meer voedsel en aandacht te laten vragen. Moeders zullen deze genen silencen.

Er zijn twee ziekten in de mens die voortkomen uit een verstoorde imprinting van de genen. Het gaat om genen op het chromosoom 15. Als er door een deletie op het chromosoom 15 een bepaald gen van vaders kant ontbreekt dan ontstaat het Prader Willi syndroom. Alleen de corresponderende genen van moeder komen tot uitdrukking. Het kind drinkt erg weinig gedurende de borstvoeding, laat zich uithongeren en moet kunstmatig gevoed worden om het in leven te houden. Na een paar jaar eet het erg veel door een slechte werking van de hypothalamus. Deze mensen ontwikkelen schizofrenie.

Is het gen van moeders kant gemuteerd of ontbreekt het, dan komen alleen de genen van vaders kant tot uitdrukking. Er ontwikkelt zich het Angelman syndroom. Tijdens de borstvoeding strekt de baby de tong ver uit en zuigt wanhopig. Het kind lacht en glimlacht voortdurend, beweegt veel, zwaait wild met de handen en is autistisch. Kortom het eist veel voedsel en energie van de moeder die geen tijd meer heeft voor haar andere kinderen. Het kind ontwikkelt autisme. Voor iemand die autistisch is, is het moeilijk te begrijpen wat anderen denken en voelen. Schizofrenen doen dat vaak juist te goed. Empathische kinderen snappen de benodigdheden van moeder en broers beter. Moeders genen brengen empathie. Vaders genen zouden deze distracties vermijden om meer van de moeder te krijgen.

Imprinting van deze genen laat zien dat evolutie gebaseerd is op natuurlijke selectie van zelfzuchtige genen. Deze genen beïnvloeden niet alleen de embryologische ontwikkeling en de fysiologie van het kind maar ook zijn mentale ontwikkeling.

Uit: ‘Brain Cuttings: Fifteen Journeys trough the mind’ by Carl Zimmer ebook 2010

en gebaseerd op artikel in Nature.

Lang leven

Er is aangetoond dat de eigenschap van een lang leven erfelijk kan zijn. Daarbij gaat het om het overerven van de manier waarop genen tot uitdrukking komen en niet zozeer om veranderingen in het DNA zelf. Deze erfelijkheid duurt overigens maar enkele generaties en daarom spreekt men ook wel van een ‘geheugen van lang leven’. De studie waarin dit aangetoond werd maakte gebruik van Nematoden (een soort kleine gladde wormen). De onderzoekers kijken er naar uit deze experimenten ook uit te voeren op dieren die dichter bij de mens staan zoals vissen en muizen.

Histonen

Het onderwerp epigenetica is nog steeds controversieel. Bij epigenetica wordt er bepaald welke genen meer of minder tot uitdrukking komen. Het gaat daarbij hoofdzakelijk om twee mechanismen: methylatie en veranderingen in de histonen. Het eerste mechanisme voegt een methylgroep toe aan Cytosine (een van de vier basen van het DNA) en onderdrukt daarmee de expressie van een gen. De histonen zijn complexen van eiwitten die het DNA oprollen en samenpakken. Het DNA is daardoor meer of minder ‘los’ en wordt zodoende makkelijker of moeilijker tot expressie gebracht.

Dit zijn de epigenetische mechanismen die aan de basis staan van de differentiatie van onze weefsels tijdens de embryogenese. In elk type cel worden andere genen ‘aangezet’ waardoor we bijvoorbeeld over spiercellen of levercellen beschikken die toch allebei hetzelfde genoom bevatten.

De tweede vorm van epigenetica is de controversiele vorm. De moleculaire mechanismen zijn hetzelfde maar er wordt nu beweerd dat deze verantwoordelijk kunnen zijn voor ogenschijnlijk erfelijke eigenschappen. De kritieken van veel vooraanstaande biologen is vaak dat deze ‘overerving’ slechts enkele generaties duurt en dat men dus niet van erfelijkheid kan spreken. Bovendien worden de epigenetische kenmerken in elke eicel gewist (als ze daar ooit aanwezig waren). Er zou dus geen sprake kunnen zijn van overerving.

De studie op de Nematoden maakt gebruik van mutanten die een mutatie in een eiwit van de histonen hebben. Deze mutatie leidt tot een langer leven. Wordt deze mutant gekruist met een ‘gewone’ worm dan worden er onder andere wormen geboren die dit gen niet hebben (recessief homozygoot), maar die toch een langer leven hebben. Dit kenmerk wordt tot in de derde generatie meegevoerd. Dit experiment toont aan dat er echt sprake is van epigenetische erfelijkheid. De overerving van het langer-leven-kenmerk duurt slechts drie generaties. Het is al eerder aangetoond dat er in sommige gevallen epigenetische moleculaire veranderingen zijn die in de eicel bewaard worden. Dit zou dan zo’n geval zijn. De mutant heeft kennelijk een mutatie waarbij er ook in de eicellen epigenetische veranderingen plaatsvinden, die geërfd worden door zijn nakomelingen. Deze veranderingen worden tenminste tot in de derde generatie niet gewist.

Uit Nature: News and Views, Article

Tussen genotype en fenotype; epigenetica

Het genoom of DNA (de sequentie van opeenvolgende basen) van een organisme vormt zijn genotype. Alle informatie voor de ontwikkeling en het functioneren van een organisme liggen er in opgeslagen. Het fenotype daarentegen omvat alle waarneembare kenmerken van een organisme. De kleur van bloemblaadjes of de kleur van de ogen of haren zijn voorbeelden van het fenotype. Maar ook het arsenaal aan proteïnen of mRNA die zich in een cel bevinden bepalen met wat voor cel (een spier- of hersencel bijv.) en dus met wat voor een fenotype we te maken hebben.

Azalea met nieuw fenotype als gevolg van transposons.

Nu ligt niet alle informatie die bepalend is voor het fenotype opgeslagen in het genotype. Er bestaan invloeden van buitenaf die bepalend kunnen zijn voor het fenotype. De epigenetica houdt zich bezig met alles, behalve het genotype, dat invloed heeft op het fenotype. Er bestaan erg veel mechanismen die onder epigenetica vallen. Om er een paar te noemen: de methylatie en de aminozurensequentie van de histonen, de RNAi die bepalend zijn voor het inactiveren van mRNA. Lees ook een voorgaand blog over de moleculaire mechanismen van epigenetica. Deze epigenetische kenmerken lijken ook overgeërfd te kunnen worden. Over dit laatste gegeven wordt nog steeds hevig gediscussieerd, omdat in de gevallen waarin deze epigenetische kenmerken overgeërfd zouden worden er sprake is van slechts enkele generaties. Omdat de epigenetica een zeer uitgebreid veld vormt, kan het onmogelijk in een blogje omschreven worden. Daarom kies ik voor een voorbeeld uit het laatste nieuws waarin een epigenetisch mechanisme planten beschermd tegen mogelijk schadelijk DNA namelijk de transposons.

In de laboratoriumplant Arabidopsis is in een recente studie aangetoond hoe het enzyme HDA6 een belangrijke rol heeft in het proces van ‘gene silencing’ ofwel het onderdrukken van mogelijk schadelijke transposons. Transposons of jumping genes zijn stukken DNA die zich vrij bewegen in het genoom, maar die daar behoorlijk veel schade kunnen aanrichten door bijvoorbeeld midden in een gen te belanden en het functioneren ervan permanent te onderbreken. Het ontdekte enzym bindt de transposons en modificeert de omliggende histonen. Samen met de methyltrasferase MET-1 die het DNA methyleert worden de transposons onderdrukt. Zo wordt het DNA beter ingepakt waardoor de transposons minder makkelijk kunnen verspringen en minder schade aan kunnen richten. Het fenomeen is al langer bekend maar deze studie laat zien welk enzym ervoor verantwoordelijk is.

Voor wie meer wil lezen over epigenetica kan naar het Europese Netwerk over epigenetica surfen. Meer informatie in het Engels is te vinden op het gastblog van Greg Mayer en de verwijzing daarin.

Plaatje van internet.