Retrotransposons en de evolutie van het menselijk genoom

Na de voltooiing van het HGP (Human Genome Project) werd duidelijk dat bijna de helft van ons genoom bestaat uit jumping genes of transposable elements (TE’s). Dit zijn stukjes DNA die, zoals de naam al aangeeft, binnen het genoom kunnen verspringen. Dit kan gebeuren door eenvoudigweg een ‘cut and paste’ zoals in het geval van DNA-transposons of door ‘copy and paste’ zoals in het geval van retrotransposons. Vooralsnog zijn deze elementen geen functie toebedeeld en werden ze tot voor kort beschouwd als junk-DNA. Daar komt nu langzamerhand verandering in, want deze elementen hebben een grote invloed gehad op de evolutie van het menselijk genoom.

Een transposon verplaatst zich in het genoom

Retrotransposons verplaatsen zich door een RNA-kopie van het eigen DNA te maken. Deze RNA-kopie wordt vervolgens weer in DNA omgezet, net zoals bij retrovirussen waaronder HIV, waarna dit stukje op een andere plek in het genoom teruggeplaatst wordt. Er zijn drie verschillende soorten retrotransposons: de LINE-1’s, de SVE’s en de Alu’s. Dit blogbericht concentreert zich vooral op de LINE-1’s of L1’s.

Dat het genoom voor bijna 50% uit retrotransposons bestaat is waarschijnlijk een onderschatting aangezien veel oude TE’s enorm veranderd zijn en daarmee onherkenbaar zijn geworden. Om een idee te krijgen van de omvang van dit springende DNA, moet men bedenken dat het coderende deel van het DNA dat wij doorgaans als genen beschouwen, slechts 1,5 % vormt van het hele genoom. Het genoom zit dus vol met TE’s. Van de L1’s bestaan er wel 500.000 in ons genoom, maar slechts 100 kopien zijn functioneel. Daarvan zijn er 6 die ‘hot L1’s’ worden genoemd aangezien ze verantwoordelijk zijn voor de meerderheid van de retrotransposities van L1’s. De L1 worden ingedeeld in families naar gelang de overeenkomsten in hun sequenties. Het is daarbij aangetoond dat ze een afstammingslijn hebben die teruggaat naar 40 miljoen jaar geleden.

De verhoudingen van de verschillende retrotransposons binnen het hele genoom

Als de TE’s verspringen kunnen ze veel schade aanrichten in het coderende en regulerende genoom. Ze kunnen midden in een gen belanden en het daarmee ontwrichten. Ook regulerende sequenties kunnen kapot gaan waardoor een gen meer of minder eiwit produceert. De TE kan ook de functie van een regulerend gen bepalen of deleties veroorzaken. Zo bestaat er een hele waslijst aan mutaties die door TE’s veroorzaakt worden. Als gevolg van deze mutaties kunnen er ziekten ontstaan zoals hemofilie, taaislijmziekte, de ziekte van Duchenne en vele andere ziekten. Zo op het eerste gezicht lijkt het er dus op dat TE’s ziekten veroorzaken. Omdat TE’s toch zo overvloedig aanwezig zijn in het genoom kunnen ze niet alleen maar schadelijk zijn, ze zouden immers het organisme waar ze deel van uit maken doen sterven.

De frequentie van het springen van de genen ligt rond 1 insertie per 20 geboortes voor de Alu sequenties. Voor L1 ligt deze frequentie ook rond 1 per 20 geboortes wanneer deze schatting gebaseerd is op ziekteverwekkende inserties, maar is 1 op de 200 wanneer er een vergelijking wordt gemaakt met het chimpansee. Dit laatste gegeven wordt wel verklaard met een sterke selectie tegen L1-inserties. De TE’s worden het best getolereerd wanneer ze een lage frequentie van insertie bezitten. Er bestaan mechanismen die het springen van de genen onderdrukt. Ze zijn daardoor minder schadelijk en worden doorgegeven van generatie op generatie. De TE’s hebben een grote rol in de evolutie van de mens. De inserties van TE’s, in het bijzonder van de Alu Yb sequenties, zijn de laatste paar miljoen jaar enorm toegenomen. Voor die tijd waren ze heimelijk in het genoom aanwezig en hadden een zeer lage activiteit. Deze activiteit is bij de mens dus erg toegenomen sinds de scheiding van de chimpansee zo’n 6 miljoen jaar geleden. Hoewel de TE’s erg beslissend zijn geweest voor de evolutie van het menselijk genoom kan niet gesteld worden dat ze een voordeel inhouden voor het organisme waar ze deel van uitmaken.

Uit: Nature Reviews Genetics

Dit bericht kwam tot stand naar aanleiding van een blog van Gert Korthof over een artikel in Scientific American betreffende toegenomen activiteit van jumping genes in de hippocampus van rennende muizen. De hypothese werd naar voren gebracht dat jumping genes een varieteit aan neuronen zou kunnen voortbrengen die de mogelijkheid tot leren zou doen toenemen.

Lang leven

Er is aangetoond dat de eigenschap van een lang leven erfelijk kan zijn. Daarbij gaat het om het overerven van de manier waarop genen tot uitdrukking komen en niet zozeer om veranderingen in het DNA zelf. Deze erfelijkheid duurt overigens maar enkele generaties en daarom spreekt men ook wel van een ‘geheugen van lang leven’. De studie waarin dit aangetoond werd maakte gebruik van Nematoden (een soort kleine gladde wormen). De onderzoekers kijken er naar uit deze experimenten ook uit te voeren op dieren die dichter bij de mens staan zoals vissen en muizen.

Histonen

Het onderwerp epigenetica is nog steeds controversieel. Bij epigenetica wordt er bepaald welke genen meer of minder tot uitdrukking komen. Het gaat daarbij hoofdzakelijk om twee mechanismen: methylatie en veranderingen in de histonen. Het eerste mechanisme voegt een methylgroep toe aan Cytosine (een van de vier basen van het DNA) en onderdrukt daarmee de expressie van een gen. De histonen zijn complexen van eiwitten die het DNA oprollen en samenpakken. Het DNA is daardoor meer of minder ‘los’ en wordt zodoende makkelijker of moeilijker tot expressie gebracht.

Dit zijn de epigenetische mechanismen die aan de basis staan van de differentiatie van onze weefsels tijdens de embryogenese. In elk type cel worden andere genen ‘aangezet’ waardoor we bijvoorbeeld over spiercellen of levercellen beschikken die toch allebei hetzelfde genoom bevatten.

De tweede vorm van epigenetica is de controversiele vorm. De moleculaire mechanismen zijn hetzelfde maar er wordt nu beweerd dat deze verantwoordelijk kunnen zijn voor ogenschijnlijk erfelijke eigenschappen. De kritieken van veel vooraanstaande biologen is vaak dat deze ‘overerving’ slechts enkele generaties duurt en dat men dus niet van erfelijkheid kan spreken. Bovendien worden de epigenetische kenmerken in elke eicel gewist (als ze daar ooit aanwezig waren). Er zou dus geen sprake kunnen zijn van overerving.

De studie op de Nematoden maakt gebruik van mutanten die een mutatie in een eiwit van de histonen hebben. Deze mutatie leidt tot een langer leven. Wordt deze mutant gekruist met een ‘gewone’ worm dan worden er onder andere wormen geboren die dit gen niet hebben (recessief homozygoot), maar die toch een langer leven hebben. Dit kenmerk wordt tot in de derde generatie meegevoerd. Dit experiment toont aan dat er echt sprake is van epigenetische erfelijkheid. De overerving van het langer-leven-kenmerk duurt slechts drie generaties. Het is al eerder aangetoond dat er in sommige gevallen epigenetische moleculaire veranderingen zijn die in de eicel bewaard worden. Dit zou dan zo’n geval zijn. De mutant heeft kennelijk een mutatie waarbij er ook in de eicellen epigenetische veranderingen plaatsvinden, die geërfd worden door zijn nakomelingen. Deze veranderingen worden tenminste tot in de derde generatie niet gewist.

Uit Nature: News and Views, Article

Tussen genotype en fenotype; epigenetica

Het genoom of DNA (de sequentie van opeenvolgende basen) van een organisme vormt zijn genotype. Alle informatie voor de ontwikkeling en het functioneren van een organisme liggen er in opgeslagen. Het fenotype daarentegen omvat alle waarneembare kenmerken van een organisme. De kleur van bloemblaadjes of de kleur van de ogen of haren zijn voorbeelden van het fenotype. Maar ook het arsenaal aan proteïnen of mRNA die zich in een cel bevinden bepalen met wat voor cel (een spier- of hersencel bijv.) en dus met wat voor een fenotype we te maken hebben.

Azalea met nieuw fenotype als gevolg van transposons.

Nu ligt niet alle informatie die bepalend is voor het fenotype opgeslagen in het genotype. Er bestaan invloeden van buitenaf die bepalend kunnen zijn voor het fenotype. De epigenetica houdt zich bezig met alles, behalve het genotype, dat invloed heeft op het fenotype. Er bestaan erg veel mechanismen die onder epigenetica vallen. Om er een paar te noemen: de methylatie en de aminozurensequentie van de histonen, de RNAi die bepalend zijn voor het inactiveren van mRNA. Lees ook een voorgaand blog over de moleculaire mechanismen van epigenetica. Deze epigenetische kenmerken lijken ook overgeërfd te kunnen worden. Over dit laatste gegeven wordt nog steeds hevig gediscussieerd, omdat in de gevallen waarin deze epigenetische kenmerken overgeërfd zouden worden er sprake is van slechts enkele generaties. Omdat de epigenetica een zeer uitgebreid veld vormt, kan het onmogelijk in een blogje omschreven worden. Daarom kies ik voor een voorbeeld uit het laatste nieuws waarin een epigenetisch mechanisme planten beschermd tegen mogelijk schadelijk DNA namelijk de transposons.

In de laboratoriumplant Arabidopsis is in een recente studie aangetoond hoe het enzyme HDA6 een belangrijke rol heeft in het proces van ‘gene silencing’ ofwel het onderdrukken van mogelijk schadelijke transposons. Transposons of jumping genes zijn stukken DNA die zich vrij bewegen in het genoom, maar die daar behoorlijk veel schade kunnen aanrichten door bijvoorbeeld midden in een gen te belanden en het functioneren ervan permanent te onderbreken. Het ontdekte enzym bindt de transposons en modificeert de omliggende histonen. Samen met de methyltrasferase MET-1 die het DNA methyleert worden de transposons onderdrukt. Zo wordt het DNA beter ingepakt waardoor de transposons minder makkelijk kunnen verspringen en minder schade aan kunnen richten. Het fenomeen is al langer bekend maar deze studie laat zien welk enzym ervoor verantwoordelijk is.

Voor wie meer wil lezen over epigenetica kan naar het Europese Netwerk over epigenetica surfen. Meer informatie in het Engels is te vinden op het gastblog van Greg Mayer en de verwijzing daarin.

Plaatje van internet.