Vlugge blik op de lablek-hypothesen over SARS CoV-2

Het is alweer meer dan een week aan de gang – de lablek-hypothese ten aanzien van SARS CoV-2 ofwel het virus dat Covid veroorzaakt. Deze hypothese werd vorige week door de FBI als “zeer waarschijnlijk” bestempeld en dit zou enorme gevolgen kunnen hebben. De verhoudingen tussen Amerika en China zouden nog meer op scherp gesteld kunnen worden en virologen zouden wel eens beschuldigd of vervolgd kunnen worden. 

In plaats van de hypothese (1) waarbij het virus op de markt van Wuhan oversprong van dier naar mens, de zogenaamde ‘spillover’, lijkt nu de hypothese (2) waarbij het virus uit het laboratorium ‘ontsnapt’ zou zijn het meest waarschijnlijk volgens de FBI.

Deze laatste hypothese kan nog ontleed worden in:

2a. een scenario waarbij een mens door een dier in het laboratorium besmet raakte (ook een spillover dus) of 2b. een scenario waarbij een mens door een virus, dat met de techniek van gain-of-function gemanipuleerd was, besmet raakte. 

Analyse van het virus laat zien dat er, in tegenstelling tot andere natuurlijke virussen, een Furin Cleavage Site in zit die er uitsluitend in het lab aan toegevoegd zou kunnen zijn. Dit is voor velen een argument om aan te nemen dat SARS2 een virus is dat in het laboratorium tot stand kwam.

Compilatie van SARS-CoV-2-spikemutaties die voorkomen bij mensen en dieren. Rode bollen: Verenigd Koninkrijk (VK) variant, Blauwe bollen: Zuid-Afrikaanse (ZA) variant, Magenta: zowel UK/ZA varianten, Gele bollen: dieren zoals aangegeven in de inzet. NTD: Amino-terminaal domein. RBD: Receptor Bindend domein. Zichtbaar is ook de Furin Cleavage Site.
Uit: R.F. Garry,  Mutations arising in SARS-CoV-2 spike on sustained human-to-human transmission and human-to-animal passage Januari 2021. Virological.org

Gain-of-function is een manier om bestaande virussen nieuwe mutaties te laten ondergaan. Deze gemuteerde virussen zouden de mens ziek kunnen maken. Dit kan zowel dienen voor het bestuderen en voorspellen van het mutatie-gedrag van een virus als voor het vervaardigen van vaccins. Voor virologen is dit een tamelijk gebruikelijke manier om virussen te manipuleren en het is niet moeilijk in te zien dat als hier iets fout gaat dat er pandemieën uit kunnen voortkomen. De veiligheidsmaatregelen moeten daarom heel streng gerespecteerd worden en dat worden ze over het algemeen waarschijnlijk ook wel, hoewel er ook in Nederland wel eens ongelukken gebeuren.

Er kan ontzettend veel gezegd worden over de waarschijnlijkheid van de ene of de andere hypothese, of over de drie verschillende manieren (1, 2a, 2b) waarop de evenementen tot de besmetting geleid hebben. Het is zeker dat er in Wuhan besmette mensen rondgelopen hebben die of direct, besmet en wel, uit het laboratorium gestapt zijn, of zoals de gangbare hypothese wilde, op de markt van Wuhan besmet zijn geraakt.

Laten we als voorbeeld een onderzoeker volgen van het WCDC (Wuhan Center for Disease Control and Prevention). Jun-Hua Tian deed in 2013 en daarvoor onderzoek op een Hantavirus dat ook bij vleermuizen voorkomt en waar bij besmetting zich heftige symptomen voordoen bij de mens. Dit is geen coronavirus, maar hij ging er waarschijnlijk wel grotten voor in, ook al lijkt het erop dat voor deze studie de vleermuizen gevangen zijn in verschillende steden. Een film op YouTube, een documentaire over zijn veldonderzoek, waarbij verschillende wilde dieren als vleermuizen en teken in grotten gevangen worden, laat zien onder wat voor bijzondere, maar gevaarlijke omstandigheden hij werkte en we horen hem vertellen hoe bang hij soms was besmet te raken.

In Februari 2020, net na het begin van de pandemie, vinden we hem weer als een van de auteurs van een publicatie over het coronavirus SARS2.

Nu weten we niet of deze onderzoeker de techniek van ‘gain-of-function’ toepaste. Waarschijnlijk niet, want dat zou uitsluitend in het WIV (Wuhan Institute of Virology) gedaan zijn. Dit neemt echter niet weg dat het onderzoek van Jun-Hua Tian, ook al gaat het ‘slechts’ om het vangen en ontleden van vleermuizen, extreem riskant is en heus niet alleen voor hemzelf, maar ook voor zijn omgeving.

Zowel Amerika als Europa betaalden mee aan het ‘gain-of-function’ onderzoek aan het WIV in Wuhan. Er kunnen dus eigenlijk geen beschuldigingen over en weer plaatsvinden. Het onderzoek naar de oorsprong van het virus mag echter niet belemmerd worden.

Magnetoceptie met kwantum entanglement

Er zijn twee soorten magnetoceptie bij vogels. Beide maken de migratie van vogels mogelijk, waarbij ze zich oriënteren op het Aardmagnetisch veld. De eerste, die door velen als de belangrijkste, de meest voorkomende of meest gebruikte vorm wordt gezien is afhankelijk van magnetite dat zich bij vogels in de nervus trigeminus in de kop bevindt. Omdat de andere vorm van magnetoceptie die gebruik maakt van kwantum entanglement enige vragen opriep in voorgaand blog¹, is het zeker interessant deze laatste vorm van magnetoceptie beter te belichten.

Figuur De jaarlijkse cyclus van de trekvogel (in de figuur links die van de witkeelgors, Zonotrichia albicollis) omvat twee migratieperiodes, onderbroken door voortplanting en overwintering. Na de voortplanting vervangen de vogels hun veren en vullen ze hun dieet met vetmestend voedsel aan om hun vlucht naar warmere oorden van brandstof te voorzien. In het voorjaar, als de dagen langer worden, gaan de vogels opnieuw in de rui, om terug te keren naar hun broedplaatsen in de zomer, waar ze paren en hun jongen grootbrengen.
Illustratie door Barbara Aulicino. Figuur overgenomen uit Avian Migration: The Ultimate Red-Eye Flight

Magnetoceptie met kwantum entanglement is gebaseerd op het radicale paar mechanisme (Radical Pair Mechanism) dat kan worden beschreven in de volgende simpele schets van de drie belangrijkste stappen waaruit het mechanisme bestaat. In de eerste stap valt een foton op het donormolecuul van het paar, waardoor een elektron van het paar wordt aangeslagen en aan het acceptormolecuul wordt gedoneerd. Dit resulteert in een door door spin gecorreleerd maar ruimtelijk gescheiden elektronenpaar waarvan men gewoonlijk denkt dat het zich in een singletstaat bevindt. Tijdens de tweede stap oscilleert het radicaalpaar tussen singlet- en triplettoestand. De derde stap is dan recombinatie van het paar om een soort chemisch product of signaal te vormen. Het chemische product dat in deze laatste stap wordt gevormd is afhankelijk van het feit of het paar zich in een singlet- of triplet-toestand bevindt en dat is weer afhankelijk van het magnetische veld. Hierdoor kan het radicaalpaar als kompas fungeren.²

Zo is het hypothetisch mogelijk dat het chemisch product dat in de laatste stap gevormd wordt bijvoorbeeld een bepaalde neurotransmitter is waardoor het netvlies aan de hersenen doorgeeft onder welke hoek de vogel vliegt ten opzichte van het Aardmagnetisch veld. Dit zou kunnen betekenen dat vogels het Aardmagnetisch veld zien (Fig.1). Deze figuur is een complete panoramafoto van Frankfurt am Main waarin het Aardmagnetisch veld geprojecteerd is waardoor wij een indruk kunnen krijgen van wat de vogel ziet.

Fig. 1. Panoramisch uitzicht in Frankfurt am Main, Duitsland. De afbeelding toont het landschapsperspectief dat is vastgelegd vanaf een vlieghoogte van een vogel van 200 m boven de grond met de windrichtingen aangegeven. Het gezichtsveld van een vogel wordt gewijzigd door de magnetische filterfunctie. Ter illustratie tonen we het magnetische veld-gemedieerde patroon in grijstinten alleen (dat het waargenomen patroon zou weerspiegelen als het magnetische visuele pad volledig gescheiden is van het normale visuele pad) en toegevoegd aan het normale visuele beeld dat de vogel zou zien, als magnetische en normale visie dezelfde neuronale route zouden gebruiken in het netvlies. De patronen worden getoond voor een vogel die naar acht windrichtingen kijkt (N, NE, E, SE, S, SW, W en NW). De hellingshoek van het aardmagnetisch veld is 66°, een karakteristieke waarde voor de regio. Figuur overgenomen uit Cryptochrome and Magnetic Sensing

De vraag was in voorgaand blog of vogels die ‘s nachts migreren ook gebruik kunnen maken van deze magnetoceptie. Zij vangen hooguit fotonen van sterren. Is het echter bewolkt dan vallen er zeker geen fotonen op het netvlies van de vogels. Toch heeft men vastgesteld dat bijvoorbeeld roodborstjes ‘s nachts migreren.

Nu heeft een groep onderzoekers³ aangetoond dat de flavoproteine, bestaand uit het cryptochroom met daarop de chromofoor FAD (Flavine Adenine Dinucleotide), ook in het donker vrije radicalen met entangled elektronen kan voortbrengen. (Fig. 2)

Fig. 2. Een keten van drie tryptofaanresiduen, Trp400, Trp377 en Trp324 zijn betrokken bij de fotoreductie van de FAD-cofactor. Tijdens het elektronenoverdrachtproces worden radicaalparen gevormd tussen FADH en elk van de tryptofanen. De vorming van deze radicaalparen maakt een magnetisch veldeffect in cryptochroom mogelijk. Figuur overgenomen uit Cryptochrome and Magnetic Sensing

Het proces verloopt als volgt: gedurende de dag, onder invloed van blauw en UV-licht, wordt vanaf het compleet geoxideerde FAD half gereduceerd FADH en Trp (Tryptofaan) beiden met elk een vrij radicaal gevormd, een radicaalpaar dus. Onder invloed van groen licht wordt dit radicaalpaar (van het Radical Pair Model of Radical Pair Mechanism²) verder gereduceerd tot FADH^ー. Dit molecuul kan daarop weer terugvallen tot het geoxideerde FAD via het gedeeltelijk geoxideerde FADH dat samen met een ander onbekend molecuul (Z; waarschijnlijk O2 met radicaal), opnieuw een vrije radicalenpaar produceert en dat gebeurt in het donker. (Fig. 3).

Fig.3 Redoxcyclus van FAD, de chromofoor van cryptochroom. De radicale paren staan tussen haakjes; gekleurde pijlen, fotoreductie door de respectieve golflengten; zwarte pijlen, lichtonafhankelijke reacties van re-oxidatie. ‘Z’ in het radicaalpaar gegenereerd tijdens re-oxidatie staat voor een radicaal waarvan de aard nog niet duidelijk is. Figuur overgenomen uit Light-dependent magnetoreception in birds: the crucial step occurs in the dark (The Royal Society 2016)

1. Fysica en biologie in de kwantumwereld (voorgaand eigen blogbericht) 
2. An open quantum system approach to the radical pair mechanism (Nature 2018)
3. Light-dependent magnetoreception in birds: the crucial step occurs in the dark (The Royal Society 2016)

Fysica en biologie in de kwantumwereld

Na het laatste boek The Demon in the Machine van Paul Davies gelezen te hebben¹, is mijn interesse opnieuw uitgegaan naar hoe ver het nu is met de kwantumbiologie. Eerder op dit blog, meer dan 7 jaar geleden, wijdde ik vier berichten aan het prachtige boek van Werner R. Loewenstein Physics in Mind². Na de blogberichten ^{3, 4, 5, 6}, opnieuw doorgelezen te hebben, zijn mij meer dingen duidelijk geworden, ook dankzij de commentaren waaronder die van Gert Korthof, Harry Pinxteren en Kees Jaspers. 

Het boek van Paul Davies The Demon in the Machine wordt vooral interessant vanaf hoofdstuk 5 (p.144). Daar beginnen we te zien hoe de deeltjesfysica verbonden is met biologie, levende organismen, cellen en moleculen via de kwantumwereld. 

Zoals Davies duidelijk uitlegt is er in de kwantumwereld van alles mogelijk, zoals kwantums die plotseling, zonder aanwijsbare reden, van richting veranderen of terugkaatsen, of aan de andere kant van een ‘muur’ belanden. Allemaal fenomenen waar we raar van zouden opkijken als ze in onze dagelijkse macro-wereld zouden plaatsvinden, maar die zich voortdurend afspelen op subatomair en moleculair niveau. Andere kwantum effecten waar geen equivalent voor bestaat in onze macro-wereld zijn bijvoorbeeld elektronen die op twee plaatsen tegelijk lijken te zijn. Het elektron deelt zich echter niet op en elk experiment dat het elektron probeert te lokaliseren zal het altijd op de ene of op de andere plaats terugvinden. Maar zolang deze lokalisatie niet plaatsvindt zijn er natuurkundige effecten die volgen uit deze onbepaalde positie. Er zijn paren fotonen die op meters afstand spontaan hun activiteit coordineren en moleculen die tegelijkertijd zowel met als tegen de klok indraaien. 

Het hart van de kwantummechanica is de dualiteit van golf en deeltje. Beide aspecten kunnen aangetoond worden, maar nooit tegelijk. Worden er door twee deeltjes golven veroorzaakt die elkaar versterken, dan spreekt men van coherentie. Bestaat er daarentegen een wirwar aan golven die elkaar niet kunnen versterken dan gaat het om decoherentie. Veel van de bovengenoemde vreemde kwantumeffecten komen voort uit coherentie van golven. Worden de golven verstoord dan verdwijnt de coherentie. Onder condities zoals die in biologische systemen doet zich snel decoherentie voor door het onophoudelijke thermisch bombardement van watermoleculen. Toch schijnen er situaties voor te komen waarbij er abnormaal langzame decoherentie bestaat onder speciale omstandigheden.

Zoals je zou kunnen verwachten heeft evolutie ook van dit fenomeen gebruik gemaakt om processen als overdracht van informatie te verbeteren en te versnellen. Loewenstein beschreef al in zijn boek uit 2013, dat de rodopsinen in ons oog gebruik maken van coherentie waarbij kwantummechanica het toelaat parallelle computing te bewerkstelligen en daarbij binnen 200 femtoseconden gelijktijdig enorme pakketten informatie over te dragen van de retina naar de achterliggende hersenkwabben. In het zenuwstelsel is  reeds sprake van een uiterst snelle overdracht van signalen op macroniveau (macromoleculair niveau), door neurotransmitters en voltage-dependent kanalen. Daar zou de transmissie van informatie via kwantummechanica nog eens bijkomen die enorme hoeveelheden zintuiglijke prikkels in parallel, dus in één keer, kan doorgeven aan het centrale zenuwstelsel. Dit laatste is vooralsnog een hypothese en is nog niet definitief aangetoond vanwege de overmaat aan thermische ‘ruis’ die decoherentie veroorzaakt.

Fig. 1 Kwantumtunneling

Paul Davies’ boek is uit 2019 en beschrijft dit soort kwantum fenomenen in fotosynthese, het reukorgaan en de ‘cryptochromen’ van het netvlies van migrerende vogels. 

In fotosynthese (bij groene zwavelbacteriën) wordt er als gevolg van het vangen van een foton met de juiste golflengte een ‘exciton’ gecreëerd. Dit geëxciteerde electron maakt gebruik van de mogelijkheid van quantumdeeltjes om op meer dan twee plaatsen tegelijk te zijn. Het neemt daarbij allerlei denkbare routes naar het reactiecentrum, iets dat mogelijk is omdat het zich ook als golf voortbeweegt. Dit gebeurt gedurende een interval waarin er coherentie heerst. Het gemeten interval is 200 femtoseconden. Gek genoeg geven recente studies aan dat een lichte thermische ‘ruis’ bevorderlijk kan zijn voor de efficiëntie van transmissie van energie. 

Bij de migratie van vogels is het de ‘intrinsieke spin’ van de elektronen die ervoor zorgt dat elk elektron een klein kompas is dat het aardse magnetische veld ‘voelt’. Dit kan gebeuren wanneer een atoom een foton absorbeert en daarmee een elektron van zijn orbit verplaatst wordt. Dat elektron wordt dan gevoeliger voor het aardse magnetische veld. Het oog van vogels wordt voortdurend door fotonen geraakt, dat is nu eenmaal hoe ogen werken (fotonen van de juiste golflengte laten ons kleuren zien). Maar hoe ‘voelt’ de vogel waar het magnetisch veld is? Dit wordt mogelijk gemaakt door ‘cryptochromen’. In deze proteïnen van het netvlies wordt een elektron verplaatst door een invallend foton, maar ten opzichte van een tweede elektron, dat in het cryptochrome achterblijft en waarmee het eerste entangled is, wordt het ‘losse’ elektron door het aardse magnetische veld scheefgetrokken ten opzichte van het achterblijvende entangled elektron. De vrije positieve radicalen die zo gecreëerd worden reageren met elkaar of vormen neurotransmitters die een signaal vormen naar de hersenen van de vogel.  

Fig. 2 Quantum birds: Shedding light on the mechanism of magnetic sensing in birds

In het geval van het reukorgaan, is er sprake van kwantumtunneling waarbij vibratie een energie kwantum produceert, een phonon – een kwantum van geluid – dat extra dimensies verleent aan het simpele model van docking van geurmoleculen op geurreceptoren. Daarmee is het mogelijk het enorme scala aan geuren, maar ook de gelijkenis van verschillende geuren te verklaren.

Kwantum mechanica heeft alles te maken met coherentie die verstoord wordt door de thermische ‘ruis’. Maar de chaos en de ruis worden ook door het leven uitgebuit met biologische demons. Niet alle ruis is hetzelfde; er bestaat ook ruis die kwantumprocessen juist stimuleert.

Werner Loewenstein denkt dat er veel biologische systemen zijn die gebaseerd zijn op kwantummechanica. Hij eindigt ermee dat we met onze digitale wereld verkeerdom bezig zijn. Kwantumcomputing is zoveel zuiniger en efficiënter vergeleken met digitale computing, dat hij er van overtuigd is dat de evolutie van leven er ruim gebruik van heeft gemaakt. Precies omdat ‘Lady Evolution’ altijd de zuinigste, meeste economische, weg kiest.

1. Paul Davies – The Demon in the Machine – How hidden webs of information are solving the mystery of life – ALAN LANE Penguin Random House UK – 2019
2. Werner R. Loewenstein – Physics in Mind – A Quantum View of the Brain – Basic Books, Perseus Books Group, New York – 2013

Vier oudere berichten op dit blog die het boek van Loewenstein bespreken

3. Een voorzichtig begin in Biofysica
4. Deel twee van een verkenning van de Biofysica
5. Derde en laatste deel van een verkenning van de Biofysica
6. Moleculaire demonen, de cognitive eiwitten

Mutatiesnelheid, substitutie snelheid en evolutie van virussen

Een belangrijke factor in evolutie is de mutatiesnelheid. Deze wordt bepaald door hoeveel fouten er optreden tijdens de reproductie van een cel of organisme, tijdens de replicatie van zijn DNA. Hoe betrouwbaarder de polymerase die het DNA kopieert, hoe minder fouten er gemaakt worden. De DNA-polymerase wordt daarbij ook gekenmerkt door proofreading. Zodra het enzym ontdekt een fout gemaakt te hebben, keert het om, knipt de fout eruit, vervangt de foute base door de goede en gaat weer verder. Ondanks de eigenschap van proofreading worden er toch nog fouten gemaakt die in het DNA sluipen. Gaat het om eencelligen dan heeft dit mutatie en evolutie tot gevolg. Bij meercelligen is er sprake van mutatie en evolutie wanneer de fouten in de geslachtscellen ingevoerd worden. Zodra de mutatie deel uitmaakt van het fenotype, d.w.z. zodra de mutatie gefixeerd is, kan er door selectiedruk geselecteerd worden op de nieuwe eigenschappen van het gemuteerde organisme en is er sprake van evolutie. Mutaties die gefixeerd worden vormen de substitutie snelheid ofwel de evolutiesnelheid. Substitutie snelheid wordt vaak gebruikt bij het classificeren van virussen en organismen.

In het geval van virussen is de hoge evolutiesnelheid een gevolg van grote populaties, korte generaties en hoge mutatiesnelheid. Zoals hierboven beschreven is mutatie afhankelijk van het aantal fouten dat gemaakt wordt. RNA virussen hebben een hogere mutatiesnelheid dan DNA virussen; ze maken nu eenmaal meer kopieerfouten. Maar, ook in het geval van RNA replicatie bij virussen kan er sprake zijn van proofreading. 

Het SARS-CoV-2 virus heeft, net als andere coronavirussen, een groot genoom. Het bevat zo’n 30.000 basen waarschijnlijk dankzij proofreading. Het heeft een mutatiesnelheid van 1.12 × 10⁻³ mutations per site per jaar. Dat zou iets meer zijn dan 2 mutaties per maand in het hele genoom. 

Fig. 1 SARS-CoV-2-mutatiefrequentie in verschillende geografische gebieden. Acht nieuwe terugkerende hotspots-mutaties (namelijk 1397, 2891, 14408, 17746,17857, 18060, 23403 en 28881) en 5 reeds in de literatuur gerapporteerde hotspots (namelijk 3036, 8782, 11083, 28144 en 26143) werden onderverdeeld in 4 geografische gebieden: Azië (n = 71), Oceanië (n = 15), Europa (n = 101), Noord-Amerika (n = 33). De grafiek toont de cumulatieve mutatiefrequentie van alle gegeven mutaties die in elk geografisch gebied aanwezig zijn. Mutatie locaties in virale genen worden in de legende vermeld, evenals de eiwitten (d.w.z. niet-structureel eiwit, nsp) die deze mutaties presenteren. De figuur laat zien dat genomen van Europese en Noord-Amerikaanse patiënten een toename in mutatiefrequentie vertonen in vergelijking met Azië. Europa en Noord-Amerika vertonen een verschillend patroon van mutaties vertonen: mutatie 14408 (rood), 23403 (zwart), 28881 (elektrisch blauw) en 26143 (licht groen) zijn voornamelijk aanwezig in Europa, terwijl 18060 (roze), 17857 (paars) en 17746 (lichtblauw) voornamelijk aanwezig zijn in Noord-Amerika (Pacchetti et al. 2020)

Zoals door Gert Korthof beschreven in zijn post op Evolutie blog (Did the highly transmissible British SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 originate in one individual?), kan er in een immuun verzwakte patiënt een nieuwe variant ontstaan. We hebben daar de mogelijkheid bediscussieerd dat een virus, wanneer het vrij spel heeft, kan muteren en diversifiëren zoveel het wil. Een hoge mutatiesnelheid door kopieerfouten is een risico voor een virus want, zoals besproken in voorgaande post op dit blog, bestaat er een trade off: maakt het virus te veel fouten dan kan het vlug muteren en zich snel aanpassen aan nieuwe omstandigheden, maar het riskeert ook door een catastrofe aan fouten virulentie te verliezen of zelfs te verdwijnen en uit te sterven. Over het algemeen zijn mutaties in virussen schadelijk en het gemuteerde virus sterft uit. Dan zijn er de neutrale mutaties en vervolgens slechts enkele die gunstig zijn. Een virus dat een immuun verzwakte patiënt infecteert kan vrij muteren en is daarbij vrijwel onafhankelijk van hoe besmettelijk het moet zijn om over te kunnen springen op een andere gastheer. Het blijft immers in de patiënt. Uiteindelijk zal er een virus vrijkomen dat besmettelijker kan zijn dan het originele virus waarmee de patiënt geïnfecteerd raakte. 

Een interessant gegeven wordt beschreven door het artikel van P. Simmonds et al. 2019.  Endogene virale elementen (EVE’s) in het genoom van zoogdieren, vogels en andere eukaryoten laten zien dat virussen vergelijkbaar zijn met hedendaagse virussoorten die al tientallen miljoenen jaren geleden bestonden. Een voorbeeld: het HBV (virus dat hepatitis B veroorzaakt) werd gevonden in het genoom van mensen die 2500-3000 jaar geleden in Europa en Centraal-Azië leefden. Deze antieke virussen kwamen duidelijk overeen (‘matched’) met de HBV virussen van vandaag  en verschilden slechts voor 1,3 – 3% van de moderne HBV virussen. De substitutie snelheid van de antieke HBV virussen ligt ongeveer 100x lager (8.04 × 10⁻⁶ SSY – Substitutions per Site per Year – tot 1.51 × 10⁻⁵ SSY in de antieke virussen tegen 7.72 × 10⁻⁴ SSY in de huidige virussen).

Dergelijke studies wijzen uit dat virussen van lang geleden een lage substitutie snelheid bezitten, terwijl virussen uit recentere perioden of hedendaagse virussen veel hogere substitutie snelheden vertonen. Wanneer virale evolutie wordt gemeten over korte tijdschalen, worden typisch snelle opeenvolgingen van verandering waargenomen. Echter, over langere tijdschalen, zijn de evolutionaire snelheden van virussen verschillende orden van grootte langzamer en naderen die van hun gastheren. Over de langste tijdschalen (100 miljoen tot 1 miljard jaar) waren substitutie snelheden voor DNA- en RNA-virussen van welke soort ook, bijzonder vergelijkbaar namelijk snelheden van 1–5 × 10⁻⁹ SSY; deze waarden komen op hun beurt nauw overeen met de gemiddelde substitutie snelheden van 2,2 × 10⁻⁹ SSY bij het genoom van zoogdieren. Er bestaat tot nog toe geen duidelijke verklaring van dit fenomeen. Misschien is de meest algemeen aanvaarde verklaring wel dat snelheidsmetingen op korte termijn processen op populatieniveau vastleggen, inclusief schadelijke transitorische mutaties en gunstige maar transitorische shortsighted aanpassingen voor hun huidige host die dus geen lange termijn kennen. De substitutie-snelheden op lange termijn daarentegen geven beter de werkelijke fixatiesnelheid van mutaties over macro-evolutionaire tijdschalen weer.

Fig. 2 Benaderingen om de evolutie van het RNA-virus te bestuderen. Het Venn-diagram illustreert de twee historische, en grotendeels parallelle, onderzoeksgebieden in virus evolutie – de experimentele en de vergelijkende – die aan het eind van de jaren zeventig ontstonden. Ze overlappen elkaar in het algemeen alleen bij de studie van een beperkt aantal virusoverdracht gebeurtenissen tussen de verschillende hosts, waarbij vaak sprake is van een aanzienlijk knelpunt (bottleneck) in de populatie. Door het gebruik van in vitro of in vivo modelsystemen, richten experimentele studies zich grotendeels op de evolutie op korte termijn, met name die welke plaatsvindt binnen individuele gastheren. Daarentegen behandelen vergelijkende benaderingen interhost, epidemiologische schaal dynamiek die meerdere ronden van interhost transmissie met zich meebrengt en zijn meestal gebaseerd op fylogenetische analyses. De auteurs van het artikel waar deze illustratie uitkomt (Geoghegan et al. 2018) suggereren dat een nieuwe evolutionaire genetica-benadering nodig is om deze kloof te overbruggen.

Deze laatste verklaring doet denken aan de intra-host besmettingen met SARS-CoV-2 van patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals beschreven door Gert Korthof. Deze besmettingen zouden veel mutaties voortbrengen (veel varianten) die vergelijkbaar zijn met de korte termijn metingen hierboven beschreven. Kijkt men op langere termijn – naar de besmettingen tussen verschillende gastheren – dan is de mutatiesnelheid veel lager. Op de lange termijn worden immers mutaties vastgelegd die het virus een ‘goede’ besmettingsgraad verschaft. Dat laatste is gedurende intra-host reproductie niet nodig, het virus muteert immers in het wilde weg. Inter-host reproductie is daarentegen afhankelijk van een (sterke) besmettingsgraad – de juiste mutaties daarvoor worden geselecteerd door een bottleneck en gefixeerd (zie fig.2).

Referenties

Evolutieblog Gert Korthof: Did the highly transmissible British SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 originate in one individual?

Complexities of Viral Mutation Rates; Kayla M. Peck, Adam S. Lauring. Journal of Virology Jun 2018, 92 (14) e01031-17; DOI: 10.1128/JVI.01031-17

Simmonds, P., Aiewsakun, P. & Katzourakis, A. Prisoners of war — host adaptation and its constraints on virus evolution. Nat Rev Microbiol 17, 321–328 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0120-2

Robson, Fran & Khan, Khadija & Le, Thi & Paris, Clément & Demirbag, Sinem & Barfuss, Peter & Rocchi, Palma & Ng, Wai-Lung. (2020). Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting. Molecular Cell. 79. 10.1016/j.molcel.2020.07.027.

Evolutionary Virology at 40; Jemma L. Geoghegan, Edward C. Holmes. GENETICS December 1, 2018 vol. 210 no. 4 1151-1162; https://doi.org/10.1534/genetics.118.301556

Emerging SARS-CoV-2 mutation hot spots include a novel RNA-dependent-RNA polymerase variant. Pachetti et al. J Transl Med (2020) 18:17 https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6

Trade-off: over virussen en mensen

Een trade-off is gebaseerd op de beschikbaarheid van een bepaalde hoeveelheid energie. Wordt er veel energie gestoken in een parameter van het bestudeerde systeem dan kan er vanzelf niet al teveel overblijven voor een andere parameter. De term wordt veel gebruikt in economie. In een evolutionaire trade-off is er een balans tussen twee tegenstrijdige selectie-drukken. Een voorbeeld van evolutionaire trade-off is de eendagsvlieg, die in zijn volwassen reproductieve vorm geen functionerende darm heeft en maar één dag leeft. Dit komt doordat de energiebron voor onnodige voedingsapparatuur naar organen voor vliegen en voortplanting gegaan zijn. (Een voorbeeld van Richard Dawkins).

In deze blogpost wordt de mogelijke trade-off van virussen met hun host belicht. Een virus is niet meer dan een relatief korte RNA- of DNA-molecuul verpakt in een omhulsel. Laten we daarom eerst eens bekijken wat deze moleculen zijn en waartoe ze in staat zijn.  

De primordiale wereld en de rol van RNA

Sommige wetenschappers veronderstellen dat pre-biologische moleculen chemische reactie-cyclussen ondergingen die zich onafhankelijk konden voltrekken. Er zouden verschillende chemische cyclussen plaatsgevonden kunnen hebben op de vroege Aarde zo rond 3,8 miljard jaar geleden. Als ze dezelfde bouwstenen gebruikt zouden hebben om hun cyclussen te voltrekken, dan moeten ze met elkaar gewedijverd hebben. De meest efficiënte cyclus zou de minder efficiënte cyclussen overvleugeld hebben. Ook bij de eerste zelf-replicerende moleculen was er dus sprake van selectie. Deze chemische evolutie ging vooraf aan de biologische evolutie. 

Er is lang gedacht over welke moleculen de eerste en belangrijkste waren in deze primordiale cyclussen. Waren het DNA, RNA of proteïnen? In levende cellen is het het DNA dat de code voor proteïnen draagt die via het mRNA wordt afgelezen. In de jaren ’80 ontdekte Thomas Cech daarentegen dat RNA een soort moleculair hybride is en inderdaad ook code draagt voor proteïnen maar ook enzymatische activiteit heeft en andere moleculen kan veranderen. Maar wat vooral van belang was voor de theorie van de primordiale wereld, was dat RNA ook een loop kon maken en zijn eigen code kon bewerken zonder hulp van enzymen. De bioloog Gerald Joyce nam het RNA van Cech en liet het los op DNA. Hij kreeg natuurlijk vrijwel geen reactie, maar hij liet het evolueren (nam steeds de fractie RNA moleculen die het efficiëntste waren in het splitsen van DNA) en kreeg uiteindelijk, na twee jaar, RNA moleculen die net zo goed DNA konden splitsen als hun eigen RNA. Het bleek later dat RNA veel reacties kan voltooien en aminozuren kan binden en wordt daarom als de hoofdrolspeler gezien van de primordiale wereld ofwel de “RNA-wereld”. Het RNA kon zowel de rol van DNA als de rol van eiwitten vervullen. Met de daadwerkelijk opkomst van door RNA gecodeerde enzymen kon hetzelfde RNA nog vlugger gekopieerd worden en daarmee zijn efficiëntie verhogen. Ook het dubbelstrengs DNA zou door toevoeging en kleine veranderingen uit het enkelstrengs RNA ontstaan kunnen zijn. Het DNA is veel stabieler en heeft de functie van informatieopslag van onder andere onze genen.

Een virus is een streng RNA of een DNA-molecuul dat door een membraan of envelop omhuld is. Om zich te kunnen reproduceren is een virus totaal afhankelijk van zijn gastheer. Dat kan een bacterie, eencellige of meercellige eukaryoot zijn. Reproductie is een van de kenmerken van ‘leven’. Er zijn nog vele andere kenmerken, die ik hier niet wil noemen, om het eenvoudig te houden. Virussen worden beschouwd als niet-cellulair leven. Ze bezitten immers genen, maar voor hun metabolisme zijn ze geheel afhankelijk van een gastheer. Nadat ze gebruik gemaakt hebben van de replicatie machine van de gastheercel, assembleren ze vanzelf. Deze eigenschap versterkt het vermoeden dat ze als zelf-assemblerende organische moleculen aan de wieg hebben gestaan van het eerste leven.

Trade-off in virussen

Er bestaat de hypothese van een trade-off voor virussen. Daarbij gaat een toename in virulentie ten koste van besmettingskans en andersom. Er ontstaat een balans, een trade-off van twee tegenstrijdige selectiedrukken: één die de pathogeen aanzet om meer te groeien en zodoende de gastheer meer uit te buiten, en één die ervoor zorgt dat de gastheer lang genoeg kan overleven om soortgenoten te besmetten. Wanneer als gevolg van een genetische mutatie een virus virulenter wordt en zijn gastheer zo ziek maakt dat hij overlijdt, dan verdwijnt het virus met de dood van zijn gastheer. Is het virus afhankelijk van een levende gastheer die rondloopt om zoveel mogelijk mensen te besmetten, dan moet het virus niet dodelijk zijn. Het griepvirus maakt de gastheer licht ziek omdat zijn levenscyclus afhangt van het niezen van zijn gastheer op een volgende gastheer. Voor een aantal virus-gastheer systemen is de hypothese aangetoond (waaronder HIV bij mensen en myxomatose in konijnen ). Deze systemen vinden een positieve correlatie tussen virulentie en besmetting.

Fig. 1 Trade-off van een virus
Elke toename van virulentie (groen) zou moeten worden gecompenseerd door een afname in besmettelijkheid (rood) en andersom. Gaat een van deze twee paramaters buiten de range (stippellijn) van optimale fitness (blauw) dan heeft het virus een lage fitness (ook in blauw), wat kan betekenen dat het virus verdwijnt.

Het is daarentegen ook mogelijk dat het virus vooral wedijvert met andere ziekteverwekkers in de gastheer. In dat geval wordt het lastig om de trade-off hypothese te bestuderen.

Op Twitter kwam ik deze grafiek tegen gepost door @AdamJKucharski, mathematicus en epidemiologist

Gevonden op https://twitter.com/AdamJKucharski/status/1348742487846875138?s=20

Adam Kucharski illustreert hier dat wanneer een parameter zoals besmettelijkheid 50% toeneemt dan neemt het aantal doden exponentieel toe. Wanneer uitsluitend de virulentie met 50% toeneemt dan gaat het aantal doden recht evenredig omhoog. Als de besmettelijkheid hoog is, en als de trade-off van toepassing is op dit virus, dan zou de virulentie moeten dalen. Het zou kunnen dat wanneer de besmettelijkheid toeneemt en de virulentie inderdaad vermindert het virus minder doden veroorzaakt. Om te weten of er in het geval van Covid19 een trade-off systeem is tussen SARS-Cov-2 en de mens, moet er bijgehouden worden hoeveel mensen er sterven ten opzichte van het aantal positieven. Gegevens zoals het aantal mensen dat sterft, dat wordt opgenomen in het ziekenhuis of dat in de loop van de tijd positief test op het virus, worden gebruikt om in te schatten hoe gemakkelijk het virus zich verspreidt. Deze gegevens bepalen de R-waarde. Als de R-waarde hoger is dan één, neemt het aantal gevallen exponentieel toe, maar als het R-nummer lager is, zal de ziekte zich uiteindelijk niet meer verspreiden, omdat er niet genoeg nieuwe mensen worden geïnfecteerd om de uitbraak in stand te houden.

Gezien vanuit het virus is de trade-off een prima deal, het reproduceert zich net zo goed en behoudt dus zijn fitness zowel met hoge besmettingskans en lage virulentie als met het omgekeerde. Natuurlijke selectie bepaalt hoe deze waarden liggen. De interactie virus-gastheer is afhankelijk van vele factoren die mij onbekend zijn, maar die zeker te maken hebben met waarden aan de kant van de gastheer zoals bevolkingsdichtheid, immuniteit van de mensen, seizoen, bewegingsvrijheid van de mensen en waarden aan de kant van het virus zoals de besmettelijkheid en virulentie.

Het is te hopen dat er voor SARS-Cov-2 en de mens ook een trade-off bestaat en dat we deze kunnen doorbreken door de besmettelijkheid zodanig te verlagen dat deze een extreem lage fitness oplevert. Dat gebeurt wanneer we immuun oftewel gevaccineerd zullen zijn.

Referenties

Benton, M.L., Abraham, A., LaBella, A.L. et al. The influence of evolutionary history on human health and disease. Nat Rev Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41576-020-00305-9

Geoghegan, J.L., Holmes, E.C. The phylogenomics of evolving virus virulence. Nat Rev Genet 19, 756–769 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0055-5

EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE: FEIT OF FICTIE? door Michiel DE KEYSER. UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 – 2015

Evolution, The Triumph of an Idea: From Darwin to DNA by Carl Zimmer 2002

Natural selection and disease. Lecture by Richard Dawkins The Pharmaceutical Journal Vol 265 No 7117 p528 October 07, 2000 The Conference

Het paleoklimaat tegenover de toekomst

Op dit blog zijn al een tijdje geen posts meer verschenen. Dat heeft veel te maken met een verandering in persoonlijke interesses. De lange pauze heeft er voor gezorgd dat het klimaatdebat mij steeds meer is gaan interesseren. Ik was, zoals de meeste mensen, overtuigd van het klimaatprobleem en dat we daar met zijn allen iets aan zouden moeten doen. Na “Spiegelzee” van Salomon Kroonenberg te hebben gelezen, en na de uitzending van Lubach over duurzame energie te hebben gezien, is mijn mening verschoven. Ik heb het debat een beetje gevolgd en wel van beide kanten.

Omdat er nu een recente review op Nature Geosciences is verschenen met een intrigerende grafiek en interessante resultaten wil ik een figuur daaruit belichten. Deze geeft aan de hand van proxies het verloop weer van CO2 en temperatuur gedurende het paleoklimaat en gedurende recentere perioden tot de huidige industriële fase.

In het kort de strekking van het artikel. De auteurs zeggen dat de klimaatmodellen de gevolgen van opwarming op relatief korte termijn onderschatten. Veel modellen bevatten geen “slow feedback”-processen zoals die aanwezig zijn in de “real world” en die relevant zijn voor de opwarming van de Aarde, zoals langetermijnveranderingen in ijskappen, in zeeniveau, in vegetatie of biochemische feedbacks die de hoeveelheid andere broeikasgassen dan CO2 in de atmosfeer kunnen doen toenemen of doen afnemen.

Daarbij komt nog dat het begrip van atmosferische processen onder warmere randvoorwaarden, zoals die gepaard gaan met wolkenfysica en aerosols, gelimiteerd is. Het kan daarom niet verwacht worden dat de klimaatmodellen realistische lange termijn feedbacks bevatten en dat leidt dan tot een toegenomen onzekerheid voor wat betreft de klimaatgevoeligheid.

Nu is de conclusie dat klimaatmodellen de opwarming en haar gevolgen onderschatten. Dat zou betekenen dat de temperatuur veel hoger uit zou vallen dan voorzien, maar vooral dat de gevolgen ervan groter zouden zijn dan verwacht. Dit zou heel goed ook een ander punt belichten, namelijk dat ons gevecht tegen de CO2-uitstoot weinig zin heeft. Dat wordt door de auteurs onderstreept met de zin: “Even if future emissions are reduced, warming will continue beyond 2100 for centuries or even millennia because of the longtermfeedbacks related to ice loss and the carbon cycle.”

Ook zou je kunnen concluderen dat de modellen nog niet goed genoeg zijn om voorspellingen te doen. Je kunt met dit artikel vele kanten op.

Maar dan nu de figuur. Het gaat om figuur 1. Eronder staat de legende die ik onvertaald overgenomen heb. In alle grafieken staat op de linker y-as het temperatuurverschil ten opzichte van de aangegeven periode (△T) en op de rechter y-as het CO2 beide afgeleid van proxies. Let op dat in grafiek d en e het om temperatuuranomalieen gaat. Uit grafiek a die een lage resolutie heeft zou je kunnen afleiden dat zowel temperatuur als CO2 sterk schommelen en dat tot op de dag van vandaag doen. Je zou over deze 4 miljoen jaar zelfs een gemiddelde temperatuurverlaging kunnen zien (de tijd gaat van rechts naar links). De laatste 800.000 jaar zijn uitvergroot in grafiek b waar er een gelijklopende schommeling is in CO2 en temperatuur enz. In b is te zien dat de temperatuuranomalie daalt terwijl het CO2 toeneemt gedurende het Holoceen Thermal Maximum. Tot slot in grafiek e de bekende slotfase van 400 ppm CO2 met ongeveer 1°C stijging van de temperatuur. Het is een erg mooie figuur die laat zien dat de temperatuur altijd al erg geschommeld heeft (en dan zijn dit nog maar de laatste 4 miljoen jaar). Het kleine en korte piekje van de laatste eeuw kan gelezen worden als een onrustbarende snelle temperatuurstijging, maar ook als het resultaat van verfijnde en gevoelige meetapparatuur.

Helaas weet ik te weinig van klimaatonderzoek af, de conclusie blijft dus open. 

Uit: H. Fischer et al. Palaeoclimate constraints on the impact of 2 °C anthropogenic warming and beyond Nature Geoscience volume 11, pages474–485 (2018)

 

arbitrium

Virussen communiceren met elkaar en met hun nakomelingen door middel van een korte proteïne. De hoeveelheid van dit eiwit bepaalt of de gastheercel lyse ondergaat of dat het virus de cel spaart. Dit eiwit, dat kort geleden ontdekt is, wordt arbitrium genoemd.

bacteriofagen (groen) op een bacteriecel (oranje)

Wanneer virussen hun gastheer infecteren, gaat dit een veel gevallen gepaard met de kaping door het virus van de replicatie- en translatieprocessen van de gastheercel. Er worden dan opnieuw alle bestanddelen van het virus aangemaakt die zich samenstellen tot nieuwe virussen. Wanneer deze vrijkomen barst de cel open; er vindt lyse plaats en de cel gaat dood. Maar het genetisch materiaal van het virus kan ook deel uit gaan maken van dat van de gastheer. Het plaatst zich in het DNA van de gastheer en blijft slapende. Het virus veroorzaakt dan geen dood van de geïnfecteerde cellen, maar wordt na iedere celdeling doorgegeven aan de dochtercellen. Het virus lift zo mee op het DNA van de gastheercel. Dit is de lysogene cyclus, niet te verwarren dus met de eerder beschreven lyse cyclus.

lytische cyclus en lysogene cyclus

Jaren heeft men onderzoek gedaan naar hoe deze keuze gemaakt werd. Men zocht vooral naar intracellulaire signaalwegen en genetische circuits in de gastheercel. Ook de onderzoekers van deze studie zochten naar moleculaire signalen tussen bacteriecellen en ontdekten zo het relatief korte eiwit verantwoordelijk voor de keuze (“arbitrium”) tussen lyse en lysogeen. Zij werkten niet zoals gewoonlijk met het bacteriofaag lambda, het meest bekende bacterievirus, en het bacterie E. Coli, maar met Bacillus subtilis en vier verschillende fagen. Ze infecteerden de bacteriën met de fagen en screenden het medium op zoek naar molecuulsignalen geproduceerd door de bacteriën. In plaats daarvan vonden ze een molecuul dat geproduceerd werd door een van de vier fagen: phi3T. Ze noemden het arbitrium.

Arbitrium wordt vrijgegeven na digestie met enzymen van een proteïne die door de faag gecodeerd is. Het korte eiwit arbitrium verspreidt door het medium en wordt vervolgens door specifieke kanalen in het membraan doorgelaten tot het plasma van een nabijgelegen bacteriecel. Arbitrium inhibeert een faagfactor die op haar beurt een gen activeert dat het lyse-proces stimuleert via een onbekend mechanisme. Het lyse-proces wordt door arbitrium dus verminderd of stilgelegd.

De onderzoekers zagen dat er vergelijkbare arbitrium systemen zijn in wel 100 bestudeerde fagen, waarbij elke faag alleen door zijn eigen geproduceerde arbitrium geregeld werd. De verschillende arbitrium-peptiden verschillen immers in hun samenstelling van aminozuren. Het is dus duidelijk dat een bepaalde faag in eerste instantie zich door lyse snel vermenigvuldigt, maar naarmate de concentratie van arbitrium toeneemt zal de lysogene cyclus de overhand krijgen. Dit overlevingsmechanisme is gebaseerd op het feit dat de faag zich alleen blijvend kan handhaven mits er genoeg gastheercellen overblijven. De lyse doodt de cellen en het tijdig stopzetten daarvan verzekert het virus van overleving omdat zijn gastheer blijft doorleven.

Vooralsnog is dit mechanisme van betekenis in bacteriofagen en bacteriën, maar het is waarschijnlijk dat er ook voor virussen en eukaryoten een dergelijk mechanisme bestaat.

Dit feedbacksysteem waarin elke faag zich vermenigvuldigt door productie van een eigen eiwit waaraan alleen hijzelf en zijn eigen nakomelingen gehoorzamen, geeft aan dat fagen uiterst bepalend zijn voor de biosfeer. Zij hebben hun evolutie onder eigen controle. Daarbij is het interessant te bedenken dat virussen zich samen met de eerste preprokaryoten ontwikkelden, zoals de hypothesen van Patrick Forterre stellen. Kunnen we, nu we weten dat ze communiceren met hun nakomelingen, ook spreken van levende virussen? Zou de kennis over het arbitrium systeem kunnen helpen in de strijd tegen resistente bacteriën?

Ref:

Erez, Zohar; Steinberger-Levy, Ida; Shamir, Maya; Doron, Shany; Stokar-Avihail, Avigail; Peleg, Yoav; Melamed, Sarah; Leavitt, Azita; Savidor, Alon (2017-01-18). “Communication between viruses guides lysis–lysogeny decisions”. Nature. advance online publication. doi:10.1038/nature21049. ISSN 1476-4687.

Davidson, Alan R. (2017-01-18). “Virology: Phages make a group decision”. Nature. advance online publication. doi:10.1038/nature21118. ISSN 1476-4687.

Optimalisatie en selectie van ‘the fittest’

In snelgroeiende organismen als bacteriën en gist, kan er een verschil in ‘fitness’ gemeten worden door het vervangen van codons door een corresponderend synoniem codon. Vrijwel alle codons hebben synoniemen. Een codon, dat bestaat uit een triplet van DNA, codeert voor een aminozuur, de bouwsteen van proteïnen.

 

Elk aminozuur wordt gecodificeerd door meerder tripletten omdat de code redundant is. Er zijn namelijk 4^3 mogelijke tripletten of codes, aangezien het DNA uit vier verschillende ‘letters’ bestaat. Dit geeft 64 mogelijke codons terwijl er slechts 20 aminozuren zijn. Gemiddeld heeft elk aminozuur dus ongeveer 3 codons waardoor het gecodeerd wordt. In werkelijkheid worden sommige aminozuren door wel zes codons gecodeerd en sommige door slechts twee. Dit betekent dat een aminozuur als Glycine, dat gecodeerd wordt door vier codons (GGA, GGT, GGC en GGG), vier synoniemen heeft. In principe coderen ze alle vier voor Glycine, maar in de praktijk, althans in de bestudeerde micro-organismen, blijkt er vaak een codon gebruikt te worden. Zodra deze codons in het laboratorium vervangen worden door een synoniem, verlaagt dat de fitness van het organisme.

 

Nu opperen de onderzoekers dat het eerder de snelheid is waarmee de eiwitten gevormd worden die bepalend is voor de fitness. Deze snelheid kan dalen door een indirect mechanisme, waarbij de synoniemen de elongatie van het eiwit vertragen, en de ribosomen daardoor langer op de mRNAs blijven zitten. Er zijn daardoor minder vrije ribosomen beschikbaar en de gehele eiwitproductie wordt vertraagd.

Een andere mogelijkheid zou kunnen zijn dat er meer van een bepaald tRNA is dan van zijn synonieme tRNAs waardoor het eiwit sneller en efficiënter aangemaakt wordt. Een voorbeeld is opnieuw Glycine. Stel dat het GGT het optimale synoniem vormt, dan zou het kunnen zijn dat het tRNA dat Glycine aandraagt met het anticodon CCA het meest overvloedig aanwezig is. Zodra dit codon vervangen wordt door een synoniem, bijvoorbeel GGG, dan wordt de efficiëntie van eiwitproductie plotseling beperkt door een schaars tRNA met anticodon CCC en vertraagt de eiwitproductie. De snelheid van eiwitproductie is rechtevenredig met het selectieve nadeel van de populatie met een synoniem melden de auteurs.

Salmonella

Het verschil in fitness voor de vervanging van een codon door een synoniem kan 0,01 procent per generatie bedragen in Salmonella meten de onderzoekers. Dit zou aantonen dat het in de natuur gebruikte codon het optimale codon is. De bestudeerde genen waren tufA en tufB, beide betrokken bij de productie van een elongatiefactor.

Dit soort studies laten zien dat in een cel de codons niet willekeurig zijn, dat er een zogenaamde synonymous codon usage bias bestaat. Deze studie kwantificeert daarbij ook het selectiepotentiaal van de optimalisatie van een codon.

Wat ik niet goed begrijp is waarom er voor deze studie het gen voor elongation factor bestudeerd is, een gen dat tenslotte directe consequenties heeft voor de snelheid van eiwit productie. Waarom is er niet gekozen voor een gen dat een eiwit codificeert dat niet direct betrokken is bij de translatie. In dit geval bestaan er namelijk niet alleen de ‘negatieve’ gevolgen van de synonymous codon usage bias, maar ook de verlaging van de productie van een eiwit door effecten op de productie van de elongation factor dat direct van belang is voor de eiwitproductie.

h/t Rob van der Vlugt

Uit:

Brandis G, Hughes D (2016) The Selective Advantage of Synonymous Codon Usage Bias in Salmonella. PLoS Genet 12(3): e1005926. doi:10.1371/journal.pgen.1005926

ScienceDaily

Een nieuw uiterst zelfzuchtig gen

Zoals Dawkins al schreef in ‘The selfish gene’ kunnen genen als zelfzuchtig beschouwd worden. Die genen die het organisme voordeel bieden zullen overleven. Met de woorden van Dawkins: “We zijn overlevingsmachines – robot vehikels, blind geprogrammeerd om de zelfzuchtige moleculen bekend als genen te bewaren.” (min of meer vrij vertaald uit het voorwoord).

Enkele weken geleden kwam in een discussie over de veertigste verjaring van de bestseller van Dawkins het zelfzuchtige gen weer ter sprake. Er werd door Laurence Moran op zijn blog Sandwalk opgemerkt dat de genen waar Dawkins het over heeft niet echt zelfzuchtig zouden zijn, want alleen het DNA dat zich binnen hetzelfde genoom repliceert zou pas echt zelfzuchtig genoemd kunnen worden.

Mijn gedachten dwaalden toen af naar een zeer speciaal en uiterst geval van selfish genes, namelijk genen die een ‘meiotic drive’ veroorzaken. In dat proces worden genen die normaal eerlijk over de geslachtscellen verdeeld worden ongelijk verdeeld, waarbij het gen dat dit veroorzaakt meer dan in de helft van de gevallen aanwezig is. Dit gen, dat ook wel een ‘segregation distorter’ genoemd wordt, komt zo onevenredig vaak in het nageslacht voor en kan uiteindelijk gefixeerd worden. Dit proces is onafhankelijk van het voordeel of nadeel dat het gen zelf biedt.

Gedurende meiose worden er haploide cellen gevormd. Elke cel ontvangt één van de twee homologe chromosomen. Dit resulteert bij grote aantallen geslachtscellen in een gelijke verdeling van de homologen. De allelen worden dus gelijk verdeeld zoals ook de wet van Mendel voorschrijft. Er zullen 50% allelen A zijn en 50% allelen a wanneer het organisme heterozygoot is. Gedurende meiotic drive is het gen (allel) A zo zelfzuchtig dat het er voor kan zorgen dat deze balans helemaal verschoven is. Wanneer dit allel een nadeel vormt voor het organisme kan het desondanks toch gefixeerd worden.

Zoals Dawkins in 1976 al illustreerde met het gen t in de muis, kan dit laatste allel, dat letaal is in homozygose (wanneer het organisme twee kopieën van dit allel bezit), zich in de populatie ophopen in heterozygose (wanneer er slechts een kopie van aanwezig is) door meiotic drive. Uiteindelijk zullen er steeds meer exemplaren zijn die homozygoot voor het gen t en ze zullen doodgaan. Een lokale populatie kan op deze manier uitsterven.

Een interessante alinea in ‘The selfish gene’ van Dawkins is de volgende:

“In spite of its deleterious side-effects, if a segregation distorter (het gen t uit het voorbeeld) arises by mutation it will surely tend to spread through the population. Natural selection (which, after all, works at the gene level) favours the segregation distorter, even though its effects at the level of the individual organism are likely to be bad.” (p.236 30th anniversary edition)

Hier kan over gediscussieerd worden, want natuurlijke selectie zou dit nadelige gen moeten doen verdwijnen en dat is wat het uiteindelijk ook doet wanneer deze lokale populatie uitsterft.

Er is nu opnieuw een gen gevonden dat verantwoordelijk is voor meiotic drive, een segregation distorter. De homologe chromosomen worden gedurende meiose van elkaar vandaan getrokken op een onevenwichtige manier en het gen R2d2 kan daardoor in grote getale verspreid raken in de populatie. Het gen veroorzaakt wel een kleinere worp en heeft dus duidelijk een nadeel in fitness. Desondanks verspreidt het zich met het gemak van een ‘selective sweep’ door de populatie. Dit resultaat wordt in de online bladen aangekondigd met titels als ‘Research challenges Darwin’ en de wet van Mendel alsof het een nieuw fenomeen betreft. Als we Dawkins moeten geloven is de selective sweep het gevolg van natuurlijke selectie en wordt Darwin dus niet betwist.

Uit:

Richard Dawkins; The selfish gene, 1976

Didion JP, Morgan AP, Clayshulte AM-F, Mcmullan RC, Yadgary L, Petkov PM, et al. (2015) A Multi-Megabase Copy Number Gain Causes Maternal Transmission Ratio Distortion on Mouse Chromosome 2. PLoS Genet 11(2): e1004850.
doi:10.1371/journal.pgen.1004850

John P Didion, et al. R2d2 drives selfish sweeps in the house mouse
Mol Biol Evol first published online February 15, 2016
doi:10.1093/molbev/msw036

ScienceNews

 

h/t Rob van der Vlugt

LUCA – the big bang of evolution

Een gastbijdrage van Leonardo da Gioiella

 

Een paar dagen geleden botste ik op een conclusie van Douglas L. Theobald, over universal common ancestry (UCA) – een positieve bevinding – neergelegd in Nature, in a letter to the editor. Ik denk dat dat niet zomaar een voorbarige conclusie was, maar een pertinent onjuiste conclusie: een conclusie die niet getrokken mag worden gegeven de premissen die aan de conclusie ten grondslag (zouden) moeten worden gelegd. Ik denk verder, dat dat niet zozeer een misrekening is van Theobald alleen, dan wel een misrekening van de evolutionist community die in haar wetenschappelijke methode de mogelijkheid van deze misrekeningen als het ware heeft ingebakken.

Vooraf moet opgemerkt worden dat Theobald over UCA spreekt, terwijl LUCA ook een staand begrip is: last universal common ancestor. Ik heb goede redenen om aan te nemen dat Theobald hetzelfde fenomeen op het oog heeft. Hij refereert enkele keren aan (het gebruik van) LUCA bij andere auteurs, en geeft dan niet aan dat zijn UCA daarvan zou afwijken. Daarnaast, en bovendien, voor de evolutionist dekt het begrip common ancestor dezelfde redenatie als common ancestry: de evolutionaire gedachte die the existence of universal homologies én in de constructie van het DNA én in de wijze waarop DNA en RNA zich manifesteren bij vermeerdering, als zekerheid van de onzichtbare, en bewijs van de onkenbare evolutie ziet.

De bijdrage van Theobald bestaat uit twee artikelen: a letter in Nature (abstract; 2010). Hierin maakt Theobald gewag van zijn bevindingen.
Een uitgebreider artikel in Biology Direct (2011), n.a.v. kritiek op de wijze waarop hij tot zijn conclusies gekomen is. De kritiek – let wel: niet op de conclusies, maar op de methode – kwam van Koonin & Wolf. Dit tweede artikel is peer reviewed door 3 wetenschappers. Wat daarbij opvalt is dat alle drie de wetenschappers positief zijn over de activiteit van Theobald, maar vraagtekens zetten bij zijn verslag, dan wel een stevige discussie aangaan, met als conclusies: suitable for publication (1ste reviewer), a great contribution to an ongoing discussion (2de reviewer) en the clash of scientific philosophies on display between the ‘old guard’ of Koonin and Wolf (and reviewers) […] and the ‘new guard’ of Theobald.

GSSP site in de Ediacara Hills, waar rudimentaire sporen van leven zijn gevonden – Ediacaran biota
(GSSP is een keurmerk voor geologisch belangrijke locaties)

 

De methode van Theobald is als volgt.
Hij bouwt statistisch materiaal op, op basis van de uitkomsten van een computermodel van evolutie, een computermodel dat algemeen geaccepteerd wordt. The probability van de mogelijke stappen vooruit in de ontwikkelingen in de evolutie wordt daarbij een kanswaarde toegekend.
Het aldus verkregen statistische materiaal wordt daarna geïnterpreteerd met de Bayesian benadering van statistics. Die benadering houdt grofweg in dat the probability mede bepaald wordt door de verwachtingen die de onderzoeker mag hebben op basis van logische denkstructuren (Bayes zelf sprak hier van believe).

Waar ik hierboven sprak van de evolutionist community, doelde ik op die scientific philosophies die een rol spelen in het wetenschappelijke proces, en die zich in het hart van de evolutionist community manifesteren: de handboeken bijvoorbeeld. In het handboek dat ik nu hanteer (Barton et alii) volgt, na de hoofdstukken evidence for evolution en the origin of life – dat begint met de vraag: Is it extraordinary to consider that all living creatures on Earth share a common ancestry. – het hoofdstuk the last universal common ancestor and the tree of life. Dat hoofdstuk telt 28 bladzijden. Aan het eind van het hoofdstuk weet je dat er geen bewijs is, en dat er ook andere interpretaties mogelijk zijn. Echter, er worden 23 bladzijden besteed aan de behandeling van de veronderstelde gang van zaken, waarbij de tree of life de bepalende denkvorm is, en in twee bladzijden wordt de mogelijkheid overwogen van gene transfer between species, waarbij niet de tree of life zichtbaar wordt maar een soort van, zeg maar spaghetti structuur.

Merk op dat het grote probleem is het ontbreken van fossielen. Daarvoor heb je botten en ander hard residumateriaal nodig, en dat was er in de beginfase van het leven niet.

Wat zijn nu de werkelijke mogelijkheden.
Op de wereld bevinden zich 2 plekken A en B, waar dezelfde rotzooi is komen te liggen als gevolg van de big bang en de vorming van ons sterrenstelsel. Rotzooi dat de neiging heeft om zich te ontwikkelen tot meer rotzooi, een ontwikkeling die begeleid wordt door wat we nu atmosferische en klimatologische omstandigheden noemen. Gelijkelijke wel te verstaan: er is geen enkele voorkeursreden om aan te nemen dat er zoiets was als een voor- en achterkant van de aarde.
Plek A en B liggen op behoorlijke afstand van elkaar. Dat dat verondersteld mag worden weten we, omdat zowel in Groenland als in Australië sporen van een elementaire vorm van leven gevonden zijn, met een zelfde leeftijd: iets meer dan 3,5 miljard jaar, respectievelijk iets minder dan 3,5 miljard jaar.
Er is geen voorkeursreden om te veronderstellen dat op plek A wel ontwikkeling zou plaats vinden en op plek B niet, of omgekeerd. Ofwel, er zijn in plaats van 10^n (n is groot) mogelijkheden, precies 3 mogelijkheden:
op plek A wel en op plek B niet, op plek B wel en op plek A niet, en op zowel plek A als plek B.
Om plek A én plek B een positive probability te geven was er meer dan plenty time: het leven is zich een half miljard jaar geleden gaan manifesteren zoals wij het nu kennen, en daar was ruim 3 miljard jaar voor beschikbaar.

 

Fjord wanden met sedimentaire lagen, Scoresby Sound, East Greenland. by Frans Lanting.

 

Als we hier kijken naar probabilities, moeten we goed naar David Deutsch luisteren, denk ik. De natuur kent geen probabilities, dat is een uitvinding van de mens die denkt dat de natuur door de wiskunde is bepaald in plaats van dat onze ontwikkeling van de wiskunde door de verschijnselen in de natuur is vorm gegeven. Iets gebeurt, of iets gebeurt niet, en daar liggen geen statistische methoden aan ten grondslag.
En ook geen randomizer!

Uitgaande van de mogelijkheid dat er op twee plekken precies hetzelfde gebeurt met de daar liggende rotzooi onder gelijke omstandigheden, zijn er nu twee mogelijkheden.
Op plek A ontstaat een andere vorm van leven dan op plek B (1) òf op plek A is de uitkomst van de ontwikkeling (nagenoeg) gelijk aan die van plek B (2). Met “anders” dan wel “gelijk” bedoel ik: beide ontwikkelingen vertonen wel of niet die kenmerken die door de evolutie theorie bepalend worden geacht voor common ancestry.

Eerst de mogelijkheid van niet het zelfde: er ontstaat een biosfeer (plek A) en een biosfeer accent (plek B).
Op enig moment ontmoeten die biosferen elkaar- noodzakelijkerwijs, de loop der dingen. Er is geen clash of civilizations – de biosferen hebben verschillende manifestaties en dus verschillende behoeftes – er is geen reden voor een struggle for life.
Van een dergelijke ontwikkeling zijn geen sporen te vinden.
Het kan gebeurd zijn, het kan niet gebeurd zijn. Het heeft dan ook geen zin om hierover te speculeren – voor zover het gebeurd is kennen we de specificaties niet. Dat levert in deze discussie ook geen probleem, want het speelt in het denken van de evolutionist community in het algemeen, en in het denken van Theobald versus Koonin en Wolf geen enkele rol.

De andere mogelijkheid: er ontstaat een biosfeer A en een biosfeer B die, zoals logisch verwacht mocht worden – gezien dezelfde rotzooi als beginvoorwaarde en dezelfde begeleidende omstandigheden als ontwikkelingsvoorwaarden – in alle verschijningsvormen overeenkomstig zijn.
Op enig moment ontmoeten die biosferen elkaar- noodzakelijkerwijs, de loop der dingen. Er is een clash of civilizations – de biosferen hebben dezelfde manifestaties en dus overeenkomstige behoeftes – er is alle reden voor een struggle for life. Uiteraard heeft die struggle for life zich voorgedaan, en tot resultaat gehad dat er winnaars en verliezers zijn geweest. Uiteraard, want ik moet hier de theorie van de evolutie volgen, waarvoor voldoende aanwijzingen voorhanden zijn.

Mijn stelling is nu deze. Er is geen enkele aanwijzing die ons inzicht verschaft in welke mogelijkheid zich gemanifesteerd heeft in de natuur. Er is geen enkele aanwijzing die ons inzicht verschaft of de overlevenden van een mogelijke clash enkel uit A, of enkel uit B of uit A én uit B afkomstig zijn.
Geen enkele aanwijzing!
En de enige reden dat Theobald of, om diezelfde reden, Koonin en Wolf, tot de conclusies komen waartoe ze komen is omdat ze maar uitgaan van één scenario, en dat scenario in hun modellen stoppen, in plaats van ook zoiets als een plek A én een plek B op te nemen.
Dat betekent dus dat het geen enkele zin heeft om speculaties in die zin te verheffen tot hypotheses: er wordt in de modelmatige benadering geen rekening gehouden met meerdere ontwikkelingspaden en, voor zover iemand dat zou willen, er zijn geen specifieke aanwijzingen op basis waarvan je een model kunt inrichten.

Er is dus geen enkele uitspraak over UCA of LUCA mogelijk (QED).
Wat mij betreft: het kan gegaan zijn zoals de evolutionist community denkt dat het gegaan is, het kan ook heel anders gegaan zijn.

Enkele aanvullende opmerkingen.

Daar zijn de Ediacara organisms – vindplaatsen zowel boven de evenaar op het westelijk halfrond als onder de evenaar op het oostelijk halfrond – [… looking] very different from anything living today, so it is perhaps not surprising that the nature and affinities of these fossils remain controversial. Naar aanleiding waarvan de paleontologist McMenamin suggereert: … that the path toward intelligent life was embarked upon more than once on this planet.

Uiteraard hoefde het samenkomen van die twee biosferen niet te wachten op de uitwerking van territoriumdrift. Door de klimatologische omstandigheden – cyclonen, vulkanische uitbarstingen, inslagen van meteorieten – zal er in die oertijd veel stof zijn opgewaaid, waardoor er eerder contact kan zijn geweest, tijdens de ontwikkeling van die biosferen, dan dat dat heeft moeten wachten op territoria die naar elkaar toegroeiden.

Volledigheidshalve moet een clash tussen biosfeer A en een daarvan essentieel verschillende biosfeer accent  B overwogen worden. Maar dan, mutatis mutandis, wel een clash met winnaars en verliezers. Ook voor dit scenario geldt dat de afwezigheid van ook maar de geringste aanwijzingen tot terughoudendheid en bescheidenheid noopt bij uitspraken daarover.

 

alkaline hydrothermal vent at Lost City. Atlantic Ocean, Mid-Atlantic Ridge. 2005 July. Credit: IFE, URI-IAO, UW, Lost City Science Party; NOAA/OAR/OER; The Lost City 2005 Expedition.

 

NB’s

In deze post komt panspermia niet ter sprake.
Het is uiteraard ook een mogelijkheid. Maar het zou eigenlijk geen andere vragen oproepen, wanneer Theobald, respectievelijk Koonin en Wolf, hun modellen op panspermia hadden losgelaten.

Er staat hier, als illustratie, ook een plaatje van an ocean environment waar leven zou (kunnen) zijn ontstaan. Een gedachte die gepropageerd is door geochemist Michael Russell, en verder is uitgewerkt door Nick Lane (waarover Marleen geblogged heeft).
Dat plaatje is ook toegevoegd om een probleem te signaleren.
Allereerst weten we niet waar het water vandaan komt, en wanneer het zich als water manifesteerde. Daarnaast weten we niets over de hoeveelheden en de accumulatie daarvan, behalve dan dat de oceanen van betrekkelijk recente datum zijn, zeker in verhouding tot het ontstaan en de ontwikkeling van leven. Even goed denkbaar is dat water ontstaan is als bijproduct van het leven – denk aan metabolisme – waarna het, door de overvloedige aanwezigheid, als accelerator kon optreden.

Eén (onderdeel) van de verklaringen van de tree of life – examples of universal homologies – luidt als volgt: translating RNA into proteins using a three-letter genetic code. Ik denk dat het vooral dit soort taalgebruik is dat evolutiebiologen parten speelt en tot zulke gedachtenspinsels leidt als hierboven besproken. Er wordt uiteraard niks vertaald, en een molecuul die zichzelf wil vermenigvuldigen gaat niet naar de winkel met de mededeling: doet U mij maar een cécégeetje. Wetenschappers die met zulke taal opgevoed worden, raken zo diep in het modelmatige dat ze als vanzelf gaan denken dat je het analoge, continue proces van evolutie in discrete modellen kunt simuleren…. op de voet gevolgd door vooronderstellingen die vervolgens, als selffulfilling backward prophecies, tot prachtige schilderingen van het verleden leiden.