Optimalisatie en selectie van ‘the fittest’

In snelgroeiende organismen als bacteriën en gist, kan er een verschil in ‘fitness’ gemeten worden door het vervangen van codons door een corresponderend synoniem codon. Vrijwel alle codons hebben synoniemen. Een codon, dat bestaat uit een triplet van DNA, codeert voor een aminozuur, de bouwsteen van proteïnen.

 

Elk aminozuur wordt gecodificeerd door meerder tripletten omdat de code redundant is. Er zijn namelijk 4^3 mogelijke tripletten of codes, aangezien het DNA uit vier verschillende ‘letters’ bestaat. Dit geeft 64 mogelijke codons terwijl er slechts 20 aminozuren zijn. Gemiddeld heeft elk aminozuur dus ongeveer 3 codons waardoor het gecodeerd wordt. In werkelijkheid worden sommige aminozuren door wel zes codons gecodeerd en sommige door slechts twee. Dit betekent dat een aminozuur als Glycine, dat gecodeerd wordt door vier codons (GGA, GGT, GGC en GGG), vier synoniemen heeft. In principe coderen ze alle vier voor Glycine, maar in de praktijk, althans in de bestudeerde micro-organismen, blijkt er vaak een codon gebruikt te worden. Zodra deze codons in het laboratorium vervangen worden door een synoniem, verlaagt dat de fitness van het organisme.

 

Nu opperen de onderzoekers dat het eerder de snelheid is waarmee de eiwitten gevormd worden die bepalend is voor de fitness. Deze snelheid kan dalen door een indirect mechanisme, waarbij de synoniemen de elongatie van het eiwit vertragen, en de ribosomen daardoor langer op de mRNAs blijven zitten. Er zijn daardoor minder vrije ribosomen beschikbaar en de gehele eiwitproductie wordt vertraagd.

Een andere mogelijkheid zou kunnen zijn dat er meer van een bepaald tRNA is dan van zijn synonieme tRNAs waardoor het eiwit sneller en efficiënter aangemaakt wordt. Een voorbeeld is opnieuw Glycine. Stel dat het GGT het optimale synoniem vormt, dan zou het kunnen zijn dat het tRNA dat Glycine aandraagt met het anticodon CCA het meest overvloedig aanwezig is. Zodra dit codon vervangen wordt door een synoniem, bijvoorbeel GGG, dan wordt de efficiëntie van eiwitproductie plotseling beperkt door een schaars tRNA met anticodon CCC en vertraagt de eiwitproductie. De snelheid van eiwitproductie is rechtevenredig met het selectieve nadeel van de populatie met een synoniem melden de auteurs.

Salmonella

Het verschil in fitness voor de vervanging van een codon door een synoniem kan 0,01 procent per generatie bedragen in Salmonella meten de onderzoekers. Dit zou aantonen dat het in de natuur gebruikte codon het optimale codon is. De bestudeerde genen waren tufA en tufB, beide betrokken bij de productie van een elongatiefactor.

Dit soort studies laten zien dat in een cel de codons niet willekeurig zijn, dat er een zogenaamde synonymous codon usage bias bestaat. Deze studie kwantificeert daarbij ook het selectiepotentiaal van de optimalisatie van een codon.

Wat ik niet goed begrijp is waarom er voor deze studie het gen voor elongation factor bestudeerd is, een gen dat tenslotte directe consequenties heeft voor de snelheid van eiwit productie. Waarom is er niet gekozen voor een gen dat een eiwit codificeert dat niet direct betrokken is bij de translatie. In dit geval bestaan er namelijk niet alleen de ‘negatieve’ gevolgen van de synonymous codon usage bias, maar ook de verlaging van de productie van een eiwit door effecten op de productie van de elongation factor dat direct van belang is voor de eiwitproductie.

h/t Rob van der Vlugt

Uit:

Brandis G, Hughes D (2016) The Selective Advantage of Synonymous Codon Usage Bias in Salmonella. PLoS Genet 12(3): e1005926. doi:10.1371/journal.pgen.1005926

ScienceDaily