Op zoek naar de klepel

bij dezen en genen

Optimalisatie en selectie van ‘the fittest’

In snelgroeiende organismen als bacteriën en gist, kan er een verschil in ‘fitness’ gemeten worden door het vervangen van codons door een corresponderend synoniem codon. Vrijwel alle codons hebben synoniemen. Een codon, dat bestaat uit een triplet van DNA, codeert voor een aminozuur, de bouwsteen van proteïnen.

amino-acid-table-singlet-code

 

Elk aminozuur wordt gecodificeerd door meerder tripletten omdat de code redundant is. Er zijn namelijk 4^3 mogelijke tripletten of codes, aangezien het DNA uit vier verschillende ‘letters’ bestaat. Dit geeft 64 mogelijke codons terwijl er slechts 20 aminozuren zijn. Gemiddeld heeft elk aminozuur dus ongeveer 3 codons waardoor het gecodeerd wordt. In werkelijkheid worden sommige aminozuren door wel zes codons gecodeerd en sommige door slechts twee. Dit betekent dat een aminozuur als Glycine, dat gecodeerd wordt door vier codons (GGA, GGT, GGC en GGG), vier synoniemen heeft. In principe coderen ze alle vier voor Glycine, maar in de praktijk, althans in de bestudeerde micro-organismen, blijkt er vaak een codon gebruikt te worden. Zodra deze codons in het laboratorium vervangen worden door een synoniem, verlaagt dat de fitness van het organisme.

 

Nu opperen de onderzoekers dat het eerder de snelheid is waarmee de eiwitten gevormd worden die bepalend is voor de fitness. Deze snelheid kan dalen door een indirect mechanisme, waarbij de synoniemen de elongatie van het eiwit vertragen, en de ribosomen daardoor langer op de mRNAs blijven zitten. Er zijn daardoor minder vrije ribosomen beschikbaar en de gehele eiwitproductie wordt vertraagd.

Een andere mogelijkheid zou kunnen zijn dat er meer van een bepaald tRNA is dan van zijn synonieme tRNAs waardoor het eiwit sneller en efficiënter aangemaakt wordt. Een voorbeeld is opnieuw Glycine. Stel dat het GGT het optimale synoniem vormt, dan zou het kunnen zijn dat het tRNA dat Glycine aandraagt met het anticodon CCA het meest overvloedig aanwezig is. Zodra dit codon vervangen wordt door een synoniem, bijvoorbeel GGG, dan wordt de efficiëntie van eiwitproductie plotseling beperkt door een schaars tRNA met anticodon CCC en vertraagt de eiwitproductie. De snelheid van eiwitproductie is rechtevenredig met het selectieve nadeel van de populatie met een synoniem melden de auteurs.

salmonella

Salmonella

Het verschil in fitness voor de vervanging van een codon door een synoniem kan 0,01 procent per generatie bedragen in Salmonella meten de onderzoekers. Dit zou aantonen dat het in de natuur gebruikte codon het optimale codon is. De bestudeerde genen waren tufA en tufB, beide betrokken bij de productie van een elongatiefactor.

Dit soort studies laten zien dat in een cel de codons niet willekeurig zijn, dat er een zogenaamde synonymous codon usage bias bestaat. Deze studie kwantificeert daarbij ook het selectiepotentiaal van de optimalisatie van een codon.

Wat ik niet goed begrijp is waarom er voor deze studie het gen voor elongation factor bestudeerd is, een gen dat tenslotte directe consequenties heeft voor de snelheid van eiwit productie. Waarom is er niet gekozen voor een gen dat een eiwit codificeert dat niet direct betrokken is bij de translatie. In dit geval bestaan er namelijk niet alleen de ‘negatieve’ gevolgen van de synonymous codon usage bias, maar ook de verlaging van de productie van een eiwit door effecten op de productie van de elongation factor dat direct van belang is voor de eiwitproductie.

h/t Rob van der Vlugt

Uit:

Brandis G, Hughes D (2016) The Selective Advantage of Synonymous Codon Usage Bias in Salmonella. PLoS Genet 12(3): e1005926. doi:10.1371/journal.pgen.1005926

ScienceDaily

30 Reacties op “Optimalisatie en selectie van ‘the fittest’

  1. Rob van der Vlugt maart 12, 2016 om 13:25

    Snelheid en efficiëntie blijken de sleutelwoorden in het grote bio-chemische proces dat we leven noemen. Of het nu de koolmees is die vlucht voor de sperwer, het gnoe-jong dat al na één dag na de geboorte meeloopt met de kudde, of een ribosoom dat vlot aan de volgende parelketting kan beginnen. “Tempo giusto’ is blijkbaar waar het op alle niveaus om draait.

  2. Harry Pinxteren maart 12, 2016 om 22:18

    Rob

    volgens mij is de moraal van het verhaal niet zozeer dat snelheid telt maar dat je op tijd het juiste codon weet te vinden en te gebruiken

    als je dan toch metaforen wil, is evolutie minder een rat race dan één (grote) vertaalslag…😉

  3. Marleen maart 13, 2016 om 17:50

    Rob, ‘tempo giusto’ inderdaad, want een ander voorbeeld op moleculair niveau is dat van de sequentie van mRNA zelf, die korte fragmenten bevat die ribosomen vertragen, zodat ze niet tegen elkaar opbotsen tijdens translatieproces.

  4. gert korthof maart 14, 2016 om 10:55

    Rob, koolmees, sperwer….
    Elongation is the most rapid step in translation:
    in prokaryotes it proceeds at a rate of 15 to 20 amino acids added per second (about 60 nucleotides per second)
    in eukaryotes the rate is about 2 amino acids per second.

    Marleen,
    je het een ingteressant maar zeer complex onderwerp te pakken: de genetische code is iets wat me al jaren fascineert. Ik heb een blog in voorbereiding dat ook over de genetische code gaat (een ander aspect).

    Wat ik me afvraag: waarom is er eigenlijk überhaupt nog redundantie in de genetische code als er zgn optimale codons zijn? de verklaring die traditioneel gegeven wordt voor redundantie is hogere tolerantie voor synonieme puntmutaties: een mutatie levert hetzelfde aminozuur op dus geen effect op het geproduceerde eiwit. Maar als 5 van de 6 codons voor een aminozuur (bv Leucine, Serine) niet of nauwelijks gebruikt worden, heb je geen of nauwelijks redundantie, en is er dus een lage tolerantie voor mutatie. Dus, optimale codons ten behoeve van groesnelheid lijkt mij korte-termijn visie van deze organismen. De lange-termijn evolutionaire strategie is dat je beter een hogere mutatie tolerantie kunt hebben.
    Maar misschien is er toch een rudimentaire fouttolerantie, maar die levert wat tragere eiwitsynthese op. Ik ben er nog niet uit.

    Een aanvullend argument is dat je de tRNAs voor de zgn niet-optimale codons toch nodig hebt voor genen met een lagere expressiegraad (want die zitten er niet voor niets in het genoom anders waren ze wel verdwenen). Ook de (zeer arbeidsintensieve) experimenten van de auteurs tonen aan dat Salmonella niet dood gaat als je zgn optimale codons in het meest tot expressie gebracht gen vervangt door sub-optimale. Dus het hele onderliggende apparaat voor die suboptimale codons is aanwezig in het wildtype. Dat gegeven houdt me voorlopig nog bezig.

  5. leonardo maart 15, 2016 om 00:45

    die metaforen van Harry … wow

    Evolutie is een vertaalslag.

    Daarbij vergeleken was de slag bij Nieuwpoort drie keer niks.

    NB Eén – zegge en schrijve 1 vertaalslag.

    • Harry Pinxteren maart 15, 2016 om 11:05

      Leonardo,
      uiteraard een geintje, maar Rob hapte niet

      en je hebt gelijk: met zoveel redundantie kun je nauwelijks van vertalen spreken!

      benieuwd naar het blog van gert daar over.

  6. Marleen maart 15, 2016 om 07:42

    Gert,

    de fouttolerantie die je hier zo noemt, verwijst neem ik aan naar het feit dat in veel gevallen het aminozuur niet verandert als gevolg van een puntmutatie in een codon, precies vanwege de redundantie. Dat is toch genoeg reden om de synoniemen aan te houden. Deze vormen een groep codons waar op teruggevallen kan worden als een mutatie het optimale codon uitschakelt. Het is dan wel niet het optimale codon, maar tenminste kan het eiwit nog steeds geproduceerd worden, ook al zal dat met lagere efficiëntie gepaard gaan. Genoeg reden om redundantie te behouden.

    Een ander punt is dat het hier gaat om Salmonella. Het is goed mogelijk dat de elongation factor in E. coli bijvoorbeeld een ander optimaal codon gebruiken. Ik weet het niet.

    Maar eigenlijk geef je het antwoord zelf al in je overdenkingen.

    Wat mij daarentegen meer verbaast is dat de onderzoekers gebruik maakten van een elongation factor als studieobject. Als daar iets mee gebeurt, een kleine onevenwichtigheid, dan zal de translatie anders verlopen, waarschijnlijk slechter. Hoe kun je dan deze verminderde prestatie toedichten aan het veranderde codon, als ook deze op zichzelf een dergelijk effect kan sorteren. Hoe houd je die twee factoren uit elkaar?

    Er is ook nog zoiets als het fenomeen whobble, waarbij de derde nucleotide van de codon zo slecht paart met het ‘omgebogen’ anti-codon van de tRNA dat deze laatste nucleotide er eigenlijk niet zoveel toe doet. Kijk je naar de tabel van de aminozuren en hun codes, dan zie je dat het de eerste twee nucleotiden van de codon zijn die bepalen welk aminozuur er aan de beurt is. Die zijn in bijna alle gevallen hetzelfde voor een aminzuur. De voorkeur voor een synoniem is dan eigenlijk heel moeilijk te verklaren en hangt blijkbaar af van minieme en heel zwakke interacties tussen codon en anti-codon.

  7. gert korthof maart 15, 2016 om 10:22

    Marleen je bedoelt waarom gebruiken ze niet een algemeen voorkomend enzym die niets met eiwitproductie te maken heeft? De reden die de auteurs opgeven is dat die elongation factor simpelweg het meest voorkomende eiwit in de cel is. Welk eiwit zou jij kiezen? een eiwit dat met celdeling te maken heeft? histonen? ribosomale eiwitten? energie huishouding, ATPase ?
    Het probleem is dat je een eiwit wilt testen dat er toedoet, dat rate limiting is en waar je het grootste effect van verwacht……………

    Overigens zijn er een stuk of 6 gevallen waarbij de derde base in het codon wel degelijk belangrijk is, zie de code tabel. met name voor het STOP codon en naast liggende codons is de derde base cruciaal…………

  8. Rob van der Vlugt maart 15, 2016 om 18:17

    Met mijn eerste reactie doelde ik slechts op het feit dat tijd blijkbaar ook op het niveau van het gen een rol speelt. De mutatie, neutraal wat het geproduceerde aminozuur betreft, lijkt in mijn ogen, als de mutatie vast komt te liggen, te leiden tot een situatie waarbij twee allelen weliswaar hetzelfde fenotype opleveren maar de productietijd leidt tot een fitness-verschil.
    Op zich geeft zo’n ontdekking wat mij aangaat een gezicht aan de termen ‘neutral’ en ‘nearly neutral’, twee termen die ik nogal eens eens tegenkom in de discussie rondom genetic drift. Dat gezicht lijkt me nogal wat trekjes te vertonen van selectie, iets dat door de overige tekst van Marleen onderstreept wordt.
    Bovendien zou je met enige goede wil kunnen zeggen dat het snelste allel goed voor zichzelf zorgt.

  9. Arno Wouters maart 15, 2016 om 18:44

    “de fouttolerantie die je hier zo noemt, verwijst neem ik aan naar het feit dat in veel gevallen het aminozuur niet verandert als gevolg van een puntmutatie in een codon, precies vanwege de redundantie. Dat is toch genoeg reden om de synoniemen aan te houden. Deze vormen een groep codons waar op teruggevallen kan worden als een mutatie het optimale codon uitschakelt. Het is dan wel niet het optimale codon, maar tenminste kan het eiwit nog steeds geproduceerd worden, ook al zal dat met lagere efficiëntie gepaard gaan. Genoeg reden om redundantie te behouden.”

    En waar zit de kabouter die door heeft dat sub-optimale synoniemen voor het individu voordelig zijn en ze daarom beschermd tegen uitsterven beschermd?

    Toename van optimale allelen is net als selfish genes en altruïsme jegens verwanten een prachtig voorbeeld van Darwins ongelijk, dat door de gene’s eye view wel begrepen kan worden!

  10. Arno Wouters maart 15, 2016 om 18:54

    Ipv ‘selfish genes’ leze men ‘selfish segregation distorters’!

  11. Marleen maart 16, 2016 om 05:32

    Gert,

    De auteurs zijn in staat te bepalen in hoeverre een bepaalde verandering van synoniem in een van de codons van de elongation factor de fitness beïnvloedt.

    This is in agreement with our results that the observed fitness costs strongly correlate with the increase in translation time for synonymous codons compared to the optimal codon. This finding strongly supports the idea that translational speed is the major selective force for the observed codon usage bias.

    Deze vertaalsnelheid wordt gemeten aan de hand van de hoeveelheid tRNAs aanwezig in de cel(len). Hoe sneller deze afneemt, hoe sneller het vertalen blijkbaar is gegaan. Ze veronderstellen dat deze afname veroorzaakt wordt door een vertraging van elongation in de productie van het bestudeerde eiwit. Dat is in deze studie de elongation factor zelf. Er is dus een vertraging in de productie van de elongation fator die op haar beurt de vertraging van de hele
    eiwitproductie van de cel veroorzaakt. Het gaat hier dus om een heel specifiek geval van codon usage bias.

    Om te testen of het ook in andere substituties kan gaan om vertraging van elongation, is het interessant te kijken naar een overvloedig voorkomend eiwit dat geen directe rol heeft in de translatiesnelheid, maar ik zou er geen kunnen bedenken. Proteinkinasen bijvoorbeeld hebben een enorme invloed op de energiehuishouding van de cel en een vervanging van een optimaal codon door een minder frequent synoniem zou ook de translatiesnelheid kunnen beïnvloeden.

  12. Marleen maart 16, 2016 om 05:35

    Rob,

    Je schrijft:

    Op zich geeft zo’n ontdekking wat mij aangaat een gezicht aan de termen ‘neutral’ en ‘nearly neutral’, twee termen die ik nogal eens eens tegenkom in de discussie rondom genetic drift. Dat gezicht lijkt me nogal wat trekjes te vertonen van selectie, iets dat door de overige tekst van Marleen onderstreept wordt.

    Het lijkt erop dat je wilt suggereren dat neutral en nearly neutral mutations die zich in de populatie kunnen verspreiden via genetic drift, eigenlijk altijd onderhevig zijn aan selectie. Want zoals deze studie laat zien is er in veel overvloedig tot expressie gekomen genen sprake van codon usage bias. Ik ben het met die suggestie eens. In dat geval zou genetic drift altijd onderhevig zijn aan (natuurlijke) selectie en heeft het dus geen zin meer om van genetic drift te spreken als alternatief voor selectie.

    Waar ik niet zeker van ben is of deze bias ook aanwezig is in ‘hogere’ organismen, aangezien deze bias veel voorkomt bij zich snel reproducerende organismen. Ik zie in het artikel uitsluitend verwijzingen naar virussen en bacteriën.

    Dit is waarschijnlijk een heel interessant artikel. Hearing silence: non-neutral evolution at synonymous sites in mammals

    Ik ga zien of ik het te pakken kan krijgen.

  13. Marleen maart 16, 2016 om 05:38

    Arno,

    Die kabouter zit in je hoofd. Die bestaat niet en mensen die daarin zouden geloven bestaan ook niet. We zijn het er hier (op dit blog) al heel lang over eens dat evolutie geen forsight kent, maar dat er sprake is van natuurlijke selectie, dat lijkt nu, zeker na een artikel als dit, dat hier toegelicht wordt, wel duidelijk.

    Ik weet zeker dat er zich voortdurend individuen met synonieme codons in de populatie bevinden. Is het niet dat ene gen dan is het wel een ander gen. Een verlaging van fitness is niet lethaal dus de synoniemen maken deel uit van de populatie. Een bias betekent dat er een neiging is naar een bepaald codon en dat de andere synoniemen, hoewel schaarser, nog steeds aanwezig zijn. Je voelt natuurlijk wel op je klompen aan (waarmee ‘gezond verstand’ bedoeld wordt), dat er altijd synoniemen zullen zijn, alleen al vanwege het feit dat er silent mutations bestaan, die ook nog eens kunnen accumuleren.

  14. gert korthof maart 16, 2016 om 10:38

    Marleen, ik schreef hier eerder dat ik een blog aan het schrijven was over de genetische code. Hij staat nu online:
    http://korthof.blogspot.nl/2016/03/volendammer-mutatie-tast-de-kern-van-de.html
    gaat over een erfelijke ziekte die veroorzaakt wordt door fouten in de genetische codering.
    Ik heb mijn best gedaan een begrijpelijk verhaal te schrijven, mochten er nog onduidelijkheden in zitten, dan hoor ik het wel via de comments…🙂

  15. Arno Wouters maart 16, 2016 om 22:13

    Marleen, Brandis & Hughes (dank voor de verwijzing!) hebben uitgezocht dat er van de synonieme codons voor elk van vier aminozuren (leucine, proline, valine, and arginine) één optimaal is in de zin dat organismen die deze codons met een normale frequentie gebruiken een hogere fitness hebben dan organismen die dit codon niet gebruiken.

    Gert (maart 14, 2016 om 10:55) vraagt zich af hoe het komt dat de suboptimale codons überhaupt nog gebruikt worden. Een interessante vraag!

    Jij komt met een antwoord dat Gert in zijn commentaar van maart 14, 2016 om 10:55 afgewezen heeft:

    de fouttolerantie die je hier zo noemt, verwijst neem ik aan naar het feit dat in veel gevallen het aminozuur niet verandert als gevolg van een puntmutatie in een codon, precies vanwege de redundantie. Dat is toch genoeg reden om de synoniemen aan te houden (nadruk van mij).

    Als ik je goed begrepen heb, suggereer je hier dat die sub-optimale synoniemen geselecteerd worden omdat ze toekomstige individuen tegen mutatiefouten beschermen.

    Mijn vraag is: hoe kan het dat een voordeel voor toekomstige individuen tot gevolg heeft dat synoniemen die blijkens het onderzoek van Brandis & Hughes de fitness verlagen van de individuen die die synoniemen gebruiken, geselecteerd worden als er geen kabouters aan het werk zijn?

    ‘Natuurlijke selectie’ verwijst volgens mijn evolutieboeken per definitie naar consistente erfelijke verschillen in het aantal nakomelingen (=fitness). Dus het gebruik van codons die de fitness van het individu verlagen kan per definitie niet door natuurlijke selectie verklaard worden!

    Maar waarschijnlijk heb ik je verkeerd begrepen. Mijn vraag is dan: hoe heb je die opmerking dan wel bedoeld?

  16. jeroenj maart 17, 2016 om 08:09

    Wat zou een alternatief voor de synoniemen zijn? Meer aminozuren dan 21? Minder aminozuren en een tweelettercode? Een synoniemenstofzuiger (elk aminozuur z’n eigen triplet, en valine er veertig)?

    Me lijkt dat je daar een idee van wilt hebben voordat je je zoals Gert en Arno zinnig kunt afvragen: Waarom bestaat die redundantie nog steeds?

    Ook herinner ik me Wagner, die betoogde dat dit soort synoniemen verantwoordelijk is voor een sterk vermogen tot het genereren van nieuwe eigenschappen en aanpassingen.

  17. gert korthof maart 17, 2016 om 12:43

    jeroenj: “Me lijkt dat je daar een idee van wilt hebben voordat je je zoals Gert en Arno zinnig kunt afvragen: Waarom bestaat die redundantie nog steeds?”

    De vraag is zinnig omdat het hier niet gaat om een twee, drie of vier letter code, maar het relatieve gebruik van synonieme codons, dat is: codon usage bias. En dat laatste is onderhevig aan selectie en kan evolueren.
    Door mutatie van een zgn optimale codon ontstaat er onvermijdelijk soms suboptimale codons. Dat kun je toch niet tegenhouden. Maar, daar ga je niet aan dood.
    Maar het zou zeker een ramp zijn, zoals ik in de Volendammer ziekte (zie mijn blog) heb gezien, als er door mutatie een codon zou ontstaan waarvoor géén tRNA beschikbaar is (of veel te weinig) om het te vertalen naar een aminozuur. Je hebt dan een ‘dood’ codon, of een betekenisloos codon.
    Dat zou een ramp zijn omdat dan je eiwitketenproductie stopt. Volgens mij. Maar ik ben geen biochemicus. Hoe dan ook is dat nadelig.

    In de literatuur lees je dat er een interactie is tussen de hoeveelheid specifiek tRNA in de cel en codon usage bias (op evolutionaire tijdschalen).
    Synonieme codons met relatief hoge frequentie hebben tRNAs die goed tot expressie komen, en synonime codons die lagere frequentie hebben, hebben tRNAs die in zwakkere mate tot expressie gebracht worden. Problemen met tRNA expressie spelen een grote rol in de Volendammer ziekte.
    Het zou kunnen dat tRNA expressie evolutionair-biochemisch niet zo makkelijk te wijzigen is in vergelijking met veranderen van codon usage. Maar dat is mijn intuitie.

    • Jeroenj maart 17, 2016 om 15:41

      Dan is het níet raar dat er nog redundantie is: Er is evolutionair voordeel aan bias, maar 100% bias gaat fout want dan krijg je betekenisloze codons die geheid voor grote problemen gaan zorgen.

      We verwachten en vinden: een vrij sterke mate van bias maar niet zo sterk dat de betekenis van minder gebruikte codons verdwijnt.

      Gert, je hebt dus je antwoord zelf voorhanden waarom de redundantie niet helemaal verdwijnt. En Arno, de vraag is niet zo interessant.

      Of zie ik iets over t hoofd?

  18. gert korthof maart 17, 2016 om 16:53

    jeroenj, om het in een oneliner samen te vatten: je kunt nog beter een verkeerd aminozuur in je eiwit inbouwen dan helemaal geen eiwit produceren. Maar, die neem ik voor mijn rekening.

    Ik durf je niet na te zeggen dat we een sterke mate van bias moeten verwachten voor alle organismen en voor alle genen. Alles draait om de mate van bias. Als je kijkt naar de mens:
    http://www.kazusa.or.jp/codon/cgi-bin/showcodon.cgi?species=9606
    dan valt het nog wel mee vind ik. De verhouding meest tot minst frequente syn. codon loopt op tot factor 5x, veel scheelt een factor 3x-4x of minder. Dat is allemaal niet extreem.

    jeroenj: “En Arno, de vraag is niet zo interessant.”
    Wat de drijvende factor achter codon usage bias is, is nog steeds niet opgelost:
    “The nature of the codon usage-tRNA optimization has been fiercely debated. It is not clear whether codon usage drives tRNA evolution or vice versa” (wiki)
    Met andere woorden: evolutie zou de expressie van een tRNA kunnen aanpassen aan de frequentie van een codon, óf evolutie zou het gebruik van een codon kunnen aanpassen aan de hoeveelheid voorhanden tRNA in de cel.
    Daar is niet een eenduidige oplossing voor. Het hangt van een aantal andere factoren af.

  19. Arno Wouters maart 17, 2016 om 21:51

    Jeroen, Gert, Marleen en iedereen die dit interessant vind), ik dacht net als Gert kennelijk aan elk aminozuur z’n eigen triplet, en 39 tripletten die niet gebruikt worden🙂

    Gert merkt op dat die dode codons bij mensen rampzalig zijn. Zijn prachtige stuk over de volendammerziekte geeft daar evidentie voor.

    Jeroen reageert: “Dan is het níet raar dat er nog redundantie is: Er is evolutionair voordeel aan bias, maar 100% bias gaat fout want dan krijg je betekenisloze codons die geheid voor grote problemen gaan zorgen.

    Echter zoals Gert al uitgelegd had voor Jeroen deze opmerking maakte: die dode codons zijn voor Volendammers rampzalig omdat die codons veelvuldig in de genen van de mens zitten. De vraag die mij (en als ik Gert goed begrepen heb ook hem) interesseerde was echter: ‘hoe komt het dat die suboptimale codons nog zoveel voorkomen?’, niet ‘hoe komt het dat er geen dode codons zijn (=codons zijn die wel gebruikt worden maar waar geen tRNA voor is)?’.

    Die Volendammers ondersteunen Jeroens conclusie dat het verdwijnen van suboptimale codons uit de genen voor problemen zou zorgen dus niet.

    Ik heb een zeer lezenswaardig review van Hershberg and Petrov uit 2008 (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:287–99) in mijn database zitten volgens welke het ‘mutation-selection-drift balance model’ de hoogste ogen gooit. “This model proposes that selection favors the major (or preferred) codons over minor codons. However, mutational pressure and genetic drift allow the minor codons to persist.” Ze voegen er aan toe dat het verre van duidelijk is hoe sterk het selectievoordeel is en waardoor het ontstaat.

    Als dit model klopt is de handhaving van niet-optimale codons dus een kwestie van mutation bias en drift, niet van van een selectievoordeel!

    De codon usage bias in het geval van het tufA gen bij Salmonella is extreem: Leucine (6 synoniemen) 100% CUG, Proline (4 synoniemen, waarvan er maar 2 gebruikt worden) 95% CCG, Argenine (2 synoniemen) 100% CGU, Valine 2 synoniemen 100% GUU!). Het lijkt erop dat het ontbreken van niet-optimale codons hier in elk geval geen enkel probleem vormt.

    Brandis & Hughes onderzoek wijst erop dat de relevante optimale codons een klein selectievoordeel hebben, dat veroorzaakt wordt door een hogere translatiesnelheid. Ze berekenen dat dit kleine selectievoordeel voldoende is om de bias te verklaren.

    In het licht van het grote effect van dit kleine selectievoordeel is het nog veel verbazingwekkender dat de niet-optimale codons nog niet uit onze genen verdwenen zijn!

    Gert geeft een mogelijk antwoord: “Het zou kunnen dat tRNA expressie evolutionair-biochemisch niet zo makkelijk te wijzigen is in vergelijking met veranderen van codon usage.”

    Het zal nog een hele klus zijn om uit te werken of en hoe dit een selectievoordeel voor het handhaven van suboptimale codons kan opleveren: hoe nadelig is het om tRNA’s die je niet nodig hebt te produceren?

    Maar als dit inderdaad de verklaring is van het bestaan van suboptimale codons dan is selectie geen voldoende verklaring: het ontbreken van de relevante variatie (geen mutanten die de expressie van tRNA wijzigen) is een essentieel onderdeel van deze verklaring.

    Marleens verklaring dat het selectievoordeel van synoniemen er in gelegen is dat een gen met een suboptimale codons nog altijd een eiwit produceert en dus de kans dat een mutatie lethaal is verkleind, gaat, zoals ik in mijn commentaar van maart 16, 2016 om 22:13 uitleg, alleen maar op als er kabouters aan het werk zijn.

    Voorzover de mogelijkheid dat een mutatie naar een suboptimaal codon ook een eiwit oplevert überhaupt van belang is, gaat het naar ik meen, niet om selectie voor suboptimaliteit, maar juist om een gebrek aan selectie tegen suboptimaliteit. Stel je even voor dat er geen suboptimale codons in de genen zitten, als (en dit is een hele dikke ‘als’) de tRNAs voor deze suboptimale codons wel geproduceerd worden kan het gebeuren dat een mutatie naar een suboptimaal codon voor hetzelfde eiwit minder fitness verlagend is, dan een mutatie naar een codon voor een andere aminozuur of een mutatie naar een codon waarvoor geen tRNA beschikbaar is. Daardoor wordt die mutatie naar een suboptimaal codon waar tRNA voor is minder snel weggeselecteerd dan die andere mutaties. Met selectie dankzij bescherming tegen lethale mutaties heeft dit niks te maken. Wel met gebrek aan selectie voor niet-lethale mutaties.

  20. jeroenj maart 17, 2016 om 22:47

    Arno, dank je wel, je vertaling van Gert’s vraag (hoe komt het dat de redundantie in de genetische code nog bestaat) naar waarom worden suboptimale codons nog gebruikt en zijn er nog tRNAs voor is het antwoord op mijn vraag Wat zou een alternatief voor de synoniemen zijn?. Namelijk: een fors aantal niet te ‘transleren’ codons. En daar had ik nog niet aan gedacht.

  21. Marleen maart 18, 2016 om 06:38

    Arno, Gert en jeroenj,

    Ik begrijp niet hoe Arno over kabouters kan beginnen en over kan blijven praten nadat ik schreef:

    Een verlaging van fitness is niet lethaal dus de synoniemen maken deel uit van de populatie. Een bias betekent dat er een neiging is naar een bepaald codon en dat de andere synoniemen, hoewel schaarser, nog steeds aanwezig zijn. Je voelt natuurlijk wel op je klompen aan (waarmee ‘gezond verstand’ bedoeld wordt), dat er altijd synoniemen zullen zijn, alleen al vanwege het feit dat er silent mutations bestaan, die ook nog eens kunnen accumuleren.

    nadat Gert (daarna) hetzelfde schreef:

    Door mutatie van een zgn optimale codon ontstaat er onvermijdelijk soms suboptimale codons. Dat kun je toch niet tegenhouden. Maar, daar ga je niet aan dood.

    én nadat jeroenj (daarna) schrijft:

    Dan is het níet raar dat er nog redundantie is: Er is evolutionair voordeel aan bias, maar 100% bias gaat fout want dan krijg je betekenisloze codons die geheid voor grote problemen gaan zorgen.
    We verwachten en vinden: een vrij sterke mate van bias maar niet zo sterk dat de betekenis van minder gebruikte codons verdwijnt.
    Gert, je hebt dus je antwoord zelf voorhanden waarom de redundantie niet helemaal verdwijnt.

    Waarop Gert weer:

    om het in een oneliner samen te vatten: je kunt nog beter een verkeerd aminozuur in je eiwit inbouwen dan helemaal geen eiwit produceren. Maar, die neem ik voor mijn rekening.

    Deze comments zijn in dezelfde lijn met wat ik eerder op mijn klompen aanvoelend schreef. Arno, je kunt niet ook tegenover Gert en jeroenj met kabouters aankomen.

    De discussie over de ‘dode’ codons begrijp ik niet. Het ging in Gerts blog toch over tRNAs die niet beschikbaar waren? Door een slechte of ontbrekende splicing ervan? Maakt dat volgens jullie geen verschil? Een dood codon zou ik pas dood noemen als er in de natuur geen tRNA voor bestaat. Alle 64 codons min 3 stopcodons hebben een corresponderend tRNA, tenzij, zoals in de volendammer ziekte er geen tRNAs voorhanden zijn door mutatie in het splicing complex.

    Je overwegingen ten aanzien van gebrek aan selectie van suboptimale codons begrijp ik goed. En het zou goed kunnen dat dat het geval is. Maar als de suboptimale codons zo belangrijk zijn dat ze een terugval-net kunnen vormen of, zoals jeroenj beweert dat Wagner gesteld heeft, dat deze codons een reserve vormen voor mogelijke experimenten, dan zijn ze op lange termijn wellicht toch onderhevig aan selectie.

  22. gert korthof maart 18, 2016 om 09:47

    Arno schrijft:

    De codon usage bias in het geval van het tufA gen bij Salmonella is extreem: Leucine (6 synoniemen) 100% CUG, Proline (4 synoniemen, waarvan er maar 2 gebruikt worden) 95% CCG, Argenine (2 synoniemen) 100% CGU, Valine 2 synoniemen 100% GUU!). Het lijkt erop dat het ontbreken van niet-optimale codons hier in elk geval geen enkel probleem vormt.

    Dit is cruciaal: als het waar is –en ik kan dat niet zo gauw terug vinden– dat er 100% bias voor 1 codon kan bestaan, dan zouden in geval van Leu 5 mogelijke mutaties nonsense codons opleveren. etc voor de andere. 5 van de 6 !!! Dit is een extreem foutgevoelig coderingssysteem. Ik kan me niet voorstellen dat dit universeel kan gelden voor alle genen van een organisme. Het zou nog steeds verbazingwekkend zijn als het zelfs maar voor een subklasse van genen zou gelden…. Het gaat er dus niet om dat ” het ontbreken van niet-optimale codons” maar het überhaupt het ontbreken van vertaalbare codons.

    je bent wel verplicht om alle 61 codons tRNAs te geven, dus betekenis te geven, …. als ik me niet vergis ….

    • gert korthof maart 18, 2016 om 11:47

      Ik moet een belangrijke kanttekening plaatsen bij wat Gert Korthof schreef. Wat voor één gen een optimaal codon is hoeft het niet voor een ander gen te zijn. Een hoog expressie gen kan andere optimale codons hebben dan een laag expressie gen. Dus: de extreme foutgevoeligheid van Leu met 100% CUG, is toch niet zo rampzalig omdat die andere 5 suboptimale codon-tRNAs door andere genen in hetzelfde genoom gebruikt zouden kunnen worden. Dus zijn die tRNAs beschikbaar en gaat het niet fout. Je krijgt bij een mutatie naar één van die 5 codons gewoon een tragere vertaling (door lage concentratie tRNAs) en niet een nonsense codon. Een voortschrijdend inzicht…?

    • Arno Wouters maart 18, 2016 om 12:53

      Gert, ik heb die gegevens uit table S1 ‘ Codon usage of relevant codons in synonymous tuf alleles’ van Brandis & Hughes (die tabel staat in de ‘supporting information’ die je kunt downloaden door op een link onder ‘supportive information’ ergens onderaan het artikel boven de references klikken).

      Ik wilde je net antwoorden dat we het hier hebben over de codon usage van één gen, niet over de beschikbare tRNA’s, maar ik zie dat je daar inmiddels zelf achter bent.🙂

      Als de tRNAs voor suboptimale synoniemen niet beschikbaar zouden zijn, zou het fantastische geknutsel van die onderzoekers überhaupt geen zin gehad hebben …..

      Maar blijf onze vraag (of misschien moet ik concluderen dat het tot nu toe vooral mijn vraag was?): hoe komt het dat er bij andere genen van Salmonella (en bij organismen waarbij er überhaupt een minder sterke usage bias is) nog wel suboptimale synoniemen aanwezig zijn. Wordt er onder bepaalde condities voor suboptimale synoniemen geselecteerd? Zo ja, wat is het voordeel? Komt het doordat het selectievoordeel te klein is? Mutatiebias? Drift? Ontbreken van relevante variatie?

      Volgens mij kan ‘bescherming tegen mutaties’ geen selectievoordeel voor suboptimale synoniemen opleveren: als de tRNAs van suboptimale synoniemen aanwezig zijn, leveren de suboptimale synoniemen een nadeel op (zoals uit het onderzoek van Brandis & Hughes blijkt). Als ze niet aanwezig zijn is een mutatie naar een sub-optimaal synoniem net zo nadelig of misschien zelfs wel nadeliger dan een mutatie naar een ander aminozuur. Ben je dat met me eens?

  23. gert korthof maart 18, 2016 om 15:04

    Arno vroeg “hoe komt het dat er bij andere genen van Salmonella (en bij organismen waarbij er überhaupt een minder sterke usage bias is) nog wel suboptimale synoniemen aanwezig zijn.”

    Misschien omdat bij lowly expressed genes er geen optimale en suboptimale codons bestaan?
    omdat de verschillen klein zijn, alleen wat kleine variaties.
    Lage-expressie-genen hebben misschien geen nadeel bij een langzamere translational speed. die hebben geen haast …
    zie: “highly expressed genes show the greatest bias”.
    het hele artikel gaat alleen over highly expressed genes voor zover ik kan overzien…

Praat mee en laat hier uw reactie achter

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Zwervende gedachten

Een filosoof over argumentatie, biologie, handelingstheorie en wat hem verder invalt

Jonas Bruyneel

Literatuur/Journalistiek/Muziek

mjusicamanti.wordpress.com/

per amanti della vera musica

SangueVivo

Ancora solo un battito in più

Microplastics

INTERREG MICRO PROJECT

Scientia Salon

Philosophy, Science, and all interesting things in between

Infinite forme bellissime e meravigliose

si sono evolute e continuano a evolversi

Vita da simbionte

perché collaborare è talvolta meglio che combattere

Meneer Opinie

Altijd een mening, maar niet altijd gehinderd door kennis van zaken

The Cambrian Mammal

An evo-devo geek's scientific meanderings

Evolutie blog

bij dezen en genen

The Finch and Pea

The Public House for Science...

voelsprieten

* wonder van het alledaagse *

the aphid room

All about aphids... not simply bugs|

kuifjesimon

Just another WordPress.com site

The Amazing Comics Men

Comics by Dutch cartoonists Jan the Stripman & Wim the Mysterious Helpman

Barbara Jansma

Prenten, spotprenten en schilderijen

%d bloggers op de volgende wijze: