Een rol voor junk DNA

De twee voorgaande blogberichten (1, 2) gaan over het project ENCODE. Deze Encyclopedie van DNA-elementen, die afgelopen week vrijkwam, laat zien dat het DNA dat tot dan toe als ‘junk’ werd beschouwd toch voor een bijzonder groot deel ‘functioneel’ is. Men had het over paradigm-shift en Kuhniaanse revoluties, maar langzaamaan worden de resultaten van het onderzoek wat gerelativeerd. Er zijn nog steeds kranten die het nieuws op sensationele wijze brengen, maar de blogs van de verschillende geïnteresseerde wetenschappers laten zien dat het een kwestie is van goed definiëren wat ‘junk’ is en wat er onder ‘functioneel’ verstaan moet worden.

Een artistieke weergave van junk DNA

Het DNA van ons genoom bevat circa 1,5% genen die voor eiwitten coderen. De rest van het DNA (98,5%) werd door sommigen als ‘junk’ bestempeld en gezien als DNA zonder enige rol of functie. Toch wist men dat het zogenaamde ‘junk’ DNA veel sequenties bevatten die belangrijk zijn voor de regulatie van de expressie van de genen. Het ‘junk’ DNA omvat dus eigenlijk minder dan 98,5% van het totale genoom. Eigenlijk moet er gesproken worden van 98,5% niet-coderend DNA dat bestaat uit regulerende sequenties, junk DNA en DNA met onbekende functie. Junk DNA is daarom niet synoniem aan niet-coderend DNA.
ENCODE liet zien dat 80 % van ons DNA bestaat uit ‘functionele’ elementen. Het echte junk DNA zou dan slechts 20 % zijn. Voor velen kwam deze verschuiving van 1,5%-98,5% naar 80%-20% als een harde klap. Maar de meeste wetenschappers realiseerden zich dat de definitie van ‘functionele’ elementen wel erg breed is. Alles dat ‘biochemisch’ actief is wordt er toe gerekend. Strikt genomen zou dan het hele genoom ofwel 100% functioneel kunnen zijn, aangezien al het DNA tijdens replicatie door polymerasen ‘gelezen’ wordt. Transposons, die zelf repliceren en zich verplaatsen in het genoom, behoren tot het ‘junk’ DNA, maar kunnen wel als functioneel gezien worden zodra zij terecht komen in een actief gen. Eigenlijk is het experiment ENCODE niet goed opgezet. Er bestaat namelijk geen nulhypothese. Men zou kunstmatig DNA ter grootte van een chromosoom moeten creëren waarvan de sequentie random is en dit onderwerpen aan het ENCODE experiment. Het spreekt vanzelf dat er dan altijd wel ergens een sequentie bestaat die een regulerende functie lijkt te hebben omdat transcriptiefactoren zich daar aan het DNA binden.

Nu zou de definitie van ‘junk’ DNA kunnen zijn, ‘niet-functioneel, ‘zonder rol, of ‘niet essentieel’. Dat laatste zou betekenen dat ‘junk’ DNA zomaar weggelaten of weggehaald kan worden, zonder dat het organisme daar fenotypisch door verandert. Het is op dit punt van belang zich te realiseren dat er organismen zijn met een genoom dat qua grootte 3 keer dat van ons mensen is. Een voorbeeld is de ui. Deze plant heeft een enorme hoeveelheid DNA. Zou ook de ui door een project als ENCODE onderzocht moeten worden en zou dan ook blijken dat er ‘slechts’ 20% junk is ?. Het is daarom niet juist te spreken van de ‘Onion Test’ die alleen maar kijkt naar de enorme hoeveelheid DNA en niet naar het percentage junk. Een ander organisme is de kogelvis. Dit dier heeft een bijzonder klein genoom en daarom ook erg weinig ‘junk’ DNA. Dit dier wordt gezien als het bewijs voor het feit dat ‘junk’ nauwelijks of geen rol zou hebben. Helaas kan ik hier, net als voor de ui, niet bepalen of er gekeken wordt naar het percentage ‘junk’ DNA.
Toch is het mogelijk een belangrijke rol en wellicht zelfs een functie aan het junk DNA te verbinden. Het zou een mechanische rol kunnen hebben in de stabilisatie van de driedimensionale structuur van de chromosomen. Het zou de dynamica van het transcriptie-proces kunnen beïnvloeden. De transcriptie van genen kan immers langer duren als er zich een transposon in bevindt. Het is ook mogelijk dat ‘junk’ als eiwitbindend DNA beschouwd moet worden. Het onttrekt eiwitten aan de rest van het DNA. Zou je dit junk weghalen dan zouden deze transcriptiefactoren zich in hoge concentratie op het overgebleven ‘functionele’ DNA werpen. In embryo’s van fruitvliegjes is het mogelijk een mechanisme te bespeuren waarin ‘junk’ DNA de transcriptieduur van bepaalde genen bepaalt.
Dat er gezonde organismen als de kogelvis zijn die vrijwel zonder ‘junk’ DNA kunnen leven is op zich niet verrassend. Ze bezitten een mechanisme waarmee inserties van transposons meteen weggeknipt worden. Het ontstaan van nieuwe kopieën van transposons wordt precies gecompenseerd door dit mechanisme waardoor er geen extra ‘junk’ DNA gevormd wordt. Het spreekt vanzelf dat dit organisme geëvolueerd is met deze eigenschappen en dat die kleine hoeveelheid junk DNA een kenmerk is van deze vis. Maar ook hier zou men zich kunnen afvragen wat het percentage van ‘junk’ DNA in de vis eigenlijk precies is volgens de normen van ENCODE.
Het zal nog wel even duren voordat het genoom van de ui en de kogelvis precies ontleed wordt. Ondertussen gaat de discussie over het project ENCODE voort met elke dag wel een nieuwe update van een blogger ergens uit de blogosfeer.

Uit: Sean Eddy’s blog and the Onion test.

h/t  to Rob van der Vlugt

Junk-DNA

Junk-DNA, ofwel niet-coderend DNA, is DNA waarvan de functie niet bekend is. Zo’n 95% van het DNA wordt als ‘junk’ beschouwd. Slechts 2% van het genoom codeert wel voor eiwitten; het DNA wordt getranscribeerd in mRNA en vervolgens vertaald in eiwitten, die de verschillende taken binnen de cel vervullen. Maar het wordt zo langzamerhand wel steeds duidelijker dat tenminste een deel van het niet-coderende junk-DNA toch verschillende functies kan hebben.

Nu heeft Joris Veltman en zijn team van het centrum voor Molecular Life Sciences aan het

Van internet: junk-DNA

Radboud ziekenhuis te Nijmegen aangetoond dat ongeveer 0,12 procent van het menselijk genoom gemist kan worden. Ze hebben dit onderzocht door van 600 gezonde studenten het genoom te vergelijken. Ze keken uitsluitend naar DNA-sequenties van 10.000 of meer basenparen lang die in de verschillende individuen ontbraken. Alles bij elkaar ontbraken er 2000 van dit soort stukken binnen het genoom.

Meer dan tweederde van deze ontbrekende sequenties kwam voor bij meer dan één individu, en eenderde kwam voor bij meer dan 5% van de deelnemers. De ontbrekende sequenties ontwrichtten 39 bekende genen die een rol hebben in het afweersysteem, het reukzintuig en andere zintuigen. Joris Veltman suggereert dat deze genen misschien ooit essentieel waren, maar nu dus niet meer, ofwel omdat we andere strategieën ontwikkeld hebben om te overleven, ofwel omdat er nieuwe genen in het genoom ontstaan zijn die dezelfde taak misschien wel beter uitvoeren.

Mogelijke rollen voor junk-DNA
Junk-DNA bestaat o.a. uit zogenaamde pseudogenen, d.w.z., genen die hun functie gedurende de evolutie verloren hebben. Het junk-DNA bestaat ook uit (retro)transposonen ofwel jumping genes, die zich willekeurig binnen het DNA verplaatsen en daarmee ziekten en kanker kunnen veroorzaken. Ander ‘junk’-DNA produceert op zijn beurt weer regulerend RNA (miRNA, siRNA, piRNA) dat het ‘springen’

van internet: kogelvis De kogelvis heeft het kleinste genoom van alle gewervelde dieren, dat nagenoeg geen ‘junk’-DNA bevat

van deze genen inhibeert. Het junk-DNA bestaat ook uit tandem repeats, korte repeterende sequenties die de expressie van nabij gelegen genen zouden reguleren. Deze sequenties zouden bepalen in hoeverre het DNA wordt ingepakt in histonen en daardoor meer of minder toegankelijk is voor transcriptie-enzymen.
Het junk-DNA wordt ook vaak als een buffer voor mutaties gezien en vangt in die hoedanigheid de mutaties op die hier minder schadelijk zouden zijn dan in het coderende DNA. Maar ook het tegendeel is waargenomen: lange niet-coderende sequenties van het junk-DNA blijken goed geconserveerd te zijn gedurende miljoenen jaren van evolutie en tussen verschillende soorten, wat aantoont dat deze sequenties wel degelijk een functie moeten hebben; ze staan immers onder invloed van natuurlijke selectie. 
Anderen zien dit junk-DNA als ‘reserve’-genen die ofwel, in geval van uitvallende coderende genen, de functie kunnen overnemen, ofwel een basis kunnen vormen voor de ontwikkeling van nieuwe genen.

Bron: New Scientist

Bijgewerkt 24.10.2009: In verband met de studie van Veltman is het interessant om dit artikel te lezen over CNV’s: copy number variants. Ook hier gaat het grotendeels om deletie van sequenties, waarbij men uitkomt op een variatie van 0,8% tussen de gescreende individuen. Ze hebben in deze studie veel meer individuen gebruikt. Het kan zijn dat als Veltman meerdere individuen en uit hele verschillende gebieden over de aarde gescreend had dat ook hij op een hoger percentage uitgekomen zou zijn. 27.10.200: Een artikel over een eerdere publicatie van dezelfde groep kan hier gevonden worden.



Update: 27.10.2009: junk-DNA en soortvorming (ScienceDaily). is nu ook te lezen in het Nederlands op Kennislink.