Op zoek naar de klepel

bij dezen en genen

De voorlopers van onze hormoonreceptoren

hydrogen bond

Figuur 1: Covalente bindingen en waterstofbruggen. De eerste vergen een chemische reactie terwijl de laatste nauwelijks energie kosten. Ze bepalen de affiniteit van het hormoon voor de receptor.

Joe Thornton bestudeert al vele jaren de oorsprong en de evolutie van eiwitten, waaronder hormoonreceptoren. Hij bestudeert daarbij de sequentie van het DNA van deze receptoren van nog bestaande hedendaagse organismen en legt al deze sequenties langs elkaar. Het is dan mogelijk de mutaties terug te volgen in de tijd langs de fylogenetische boom en de oorspronkelijke sequenties af te leiden. Zijn werk bestaat vervolgens vooral uit de reconstructie middels cDNA van de voorouderlijke eiwitten. Daarmee kan hij experimenteren om te bestuderen welke mutaties verantwoordelijk zijn voor de verschillende veranderingen in functie.

Receptoren zijn eiwitten (proteïnen) en de hier beproefde hormonen zijn steroïden. De bekendste zijn oestrogeen en testosteron. Deze hormonen binden specifiek hun eiwitreceptoren waarna ze zich als complex met DNA binden om aldaar, na eventuele tussenkomst van andere transcriptiefactoren, de transcriptie te regelen. De receptoren binden hun hormonen met een bepaalde affiniteit. Een hoge affiniteit betekent dat de binding erg sterk is wat duidt op een hoge specificiteit van het hormoon voor de receptor of andersom. De sterkte van de binding wordt in veel gevallen bepaald door het aantal waterstofbruggen tussen de twee moleculen. Dit hangt op zijn beurt weer af van de sequentie van aminozuren in de eiwitketen. In figuur 1 zijn waterstofbruggen te zien.

Het blijft lastig te verklaren en aan te tonen hoe complexe systemen zich geleidelijk kunnen vormen. Darwin zelf schreef dat zijn theorie zou vallen als er complexe organen bestonden die niet door meerdere, kleine, opeenvolgende veranderingen tot stand gekomen waren. Elk afzonderlijk deel van een complex systeem heeft geen functie en er kan dus niet voor geselecteerd worden totdat het hele systeem bestaat.

Joe Thornton noemt het proces dat aan de basis staat van de toename aan complexiteit “molecular exploitation”: er ontstaan als gevolg van duplicaties nieuwe moleculen (receptoren) die interacties aangaan met oudere reeds bestaande moleculen (hormonen).

De experimenten van Joe Thornton zijn gebaseerd op de reconstructie van de uitgestorven voorouders van onze hormoonreceptoren. Je zou het kunnen zien als een Jurassic Park van prehistorische moleculen. In een van zijn eerste studies kaart hij het probleem aan van wat eerst kwam, het hormoon of de receptor. Daar bestudeert hij de oudste hormoonreceptoren die er te vinden zijn. Dit zijn receptoren voor oestrogeen geweest. Oestrogeen wordt aangemaakt als laatste stap van een pathway met als tussenstap de vorming van testosteron en progesteron (zie figuur 2). Deze hormonen bestonden dus al voordat hun receptoren zich vormden. Ze kregen pas hun rol als hormoon toebedeeld na de evolutie van hun specifieke receptoren.

steroids

Figuur 2 Aromatisch verwijst naar de aromatische ring linksonder in het oestrogeen-molecuul. De androgenen hebben geen aromatische ring.

In de laatste publicatie experimenteren Thornton en zijn medewerkers met twee voorouderlijke receptoren. De eerste is AncSR1 en is vergelijkbaar met de eerste oestrogeenreceptoren. Deze receptor is specifiek voor gearomatiseerde (zie figuur 2) steroïden zoals oestrogeen. De tweede is AncSR2 die hoge affiniteit heeft voor niet gearomatiseerde steroïden (zoals androgenen). Bij nadere analyse blijkt dat AncSR1 de gearomatiseerde ring vereist terwijl AncSR2 dit type ring afstoot. Er blijken twee aminozuren te zijn (glu41GLN en leu75MET: hoofdletters afgeleid residu; kleine letters voorouderlijk residu) die veranderd zijn. Dit zijn precies de residuen die contact hebben met de aromatische ring van het hormoon. Worden deze voorouderlijke residuen geplaatst in AncSR2 dan verkrijgt deze de capaciteit een gearomatiseerde stof (oestrogeen) te binden. Worden de afgeleide residuen geplaatst in AncSR1 dan verliest deze de mogelijkheid gearomatiseerde moleculen te binden en kan dan niet-gearomatiseerde moleculen binden (androgenen). Deze twee substituties zijn dus verantwoordelijk voor de evolutie van de androgeenreceptoren met als vertrekpunt de voorouderlijke oestrogeenreceptor. Het blijkt na nog zorgvuldiger analyse dat er subtiele veranderingen zijn op het niveau van de waterstofbruggen met als gevolg veranderingen in de energiestaat. Deze subtiele veranderingen in de biochemie van een paar aminozuren kan zodoende uitvergroot worden en veroorzaakt grote verstoringen in het biofysieke gedrag van de proteïne wat leidt tot belangrijke evolutionaire verschuivingen in functie.

De wetenschappers laten zien dat evolutie inderdaad plaatsheeft met kleine stapjes die enorme gevolgen kunnen hebben. Zonder deze hormoonreceptoren waren we nog lampreien geweest.

Uit: Columbia News, PNAS

Zie ook een voorgaand blog over de onmogelijkheid van terugwaartse evolutie naar een artikel van Thornton

Alle publicaties van Thornton zijn hier te downloaden.

h/t Rob van der Vlugt

13 Reacties op “De voorlopers van onze hormoonreceptoren

  1. pluri bara juni 27, 2013 om 10:25

    Hormoonreceptors hebben geen voorouders. Organismen die zich reproduceren hebben voorouders. Deze reductio ad in infinito is zo langzamerhand reductio ad in absurdo.

    Als je nu ook eens de hemoglobine eiwitten had besproken in de lamprei, dan had je een heel andere conclusie moeten trekken: nl independent, parallelle of convergente evolutie.

    Het betreft dus weer eens een dataselectie.

  2. Marleen juni 27, 2013 om 11:00

    @Pluri bara

    In de artikelen van Joe Thornton wordt gesproken van “ancestral proteins”. Ik heb dat vertaald met voorouderlijke eiwitten, maar als je een beter alternatief weet dan graag.

    Joe Thornton heeft de lampreien bestudeerd en gezien dat deze wel oestrogeen-, progesteron- en één corticoidreceptor, maar geen androgeenreceptor bezitten. De lamprei en andere kaakloze gewervelden blijken van de kraak- en beenvissen te splitsen net na de eerste duplicatie van hele genoom en net voor de tweede duplicatie van het hele genoom. Lang voordat de steroiden betrokken waren in het sexueel dimorfisme hadden ze de rol de voortplantings- en ontwikkelingsfuncties in zowel vrouwtjes als mannetjes te regelen.
    Er is geen sprake van convergente evolutie van hemoglobine in Lampreien.

  3. harry pinxteren juni 27, 2013 om 11:47

    marleen

    dank voor de uitleg

    ‘hormonen bestonden dus al voordat hun receptoren zich vormden. Ze kregen pas hun rol als hormoon toebedeeld na de evolutie van hun specifieke receptoren’.

    Maar dit ‘ze kregen pas hun rol’..klinkt niet als een *verschuiving* in functie. Wat was hun rol/functie daarvoor dan?

    En wat deden die oudere moleculen waar die nieuwe (receptoren) door mutaties uit zijn ontstaan, wat deden hun voorlopers- zonder die hormonen?

    hoe moeten we dat zien?

  4. Eelco van Kampen juni 27, 2013 om 11:56

    “voorouderlijke eiwitten” is een prima vertaling, lijkt me.

    Je zou “voorouders van onze hormoonreceptoren” kunnen vervangen door “voorlopers van onze hormoonrecepetoren”.

    Ik zie geen spoor van dataselectie.

  5. Marleen juni 27, 2013 om 12:14

    Harry, dat zijn goede vragen waar ik ook niet zomaar antwoord op weet. Ik zou meer moeten weten over de evolutie van steroiden. Wat wel duidelijk is, is dat cholesterol, dat deel uitmaakt van onze lipide membranen, kleine modificaties nodig heeft om een volwaardig hormoon te worden. Alle intermediare stoffen van de synthese van androgenen en oestrogen (zie figuur 2) vanaf cholesterol hebben waarschijnlijk allemaal hun receptors die min of meer specifiek zijn.

    Thornton heeft een goed artikel geschreven over de promiscuiteit van de receptoren van steroiden. Misschien komt daar ook nog een blog over ook al is zijn werk prima te lezen. Hij schrijft bijzonder goed.

    http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1003072

    Zonder het gelezen te hebben kun je een voorstelling maken van eiwitten en steroiden die meer of minder makkelijk aan elkaar blijven plakken. Je gaat dan als het ware van een loper (cholesterol ?) naar een volwaardige sleutel (oestrogeen). Maar ook het slot zelf ondergaat een ontwikkeling van een simpel gat tot een speciefieke “pocket”. Hoe specifieker deze interactie wordt hoe meer je kunt spreken van een sleutel en een slot.

  6. Marleen juni 27, 2013 om 12:17

    @Eelco, dank voor je reactie. De correctie van de titel is mogelijk al weet ik niet of dan de link blijft staan die in de social media gepubliceerd is. Ik ga het proberen….

  7. Eelco van Kampen juni 27, 2013 om 12:53

    Niet belangrijk hoor, Marleen.

    Het werk van Thornton is dat natuurlijk wel ! Als je dit soort werk leest denk ik nog wel eens: had ik misschien toch bioloog moeten worden ?

  8. Marleen juni 27, 2013 om 14:21

    @Eelco,

    de experimenten van Thornton zijn prachtig en een van de weinige die in staat zijn de evolutietheorie met kracht te ondersteunen. Theorie en experiment worden hier (inderdaad) op heel directe wijze gekoppeld. Je vraagt je af waarom alleen hij zich hier mee bezighoudt. De gegevens die er mee verzameld worden zijn immers ook van groot belang voor de biomedische wetenschappen. Denk maar aan medicijnen die hormonen kunnen nabootsen of inhiberen.

  9. h pinxteren juni 27, 2013 om 17:28

    ok bedankt marleen

    voor je voorbeeld, daar kan ik me ook als leek wel wat bij voorstellen.

  10. antoinetteduijsters juni 28, 2013 om 09:52

    Marleen, ik heb het gelezen, maar daar laat ik het bij.

  11. nand braam juni 29, 2013 om 09:14

    @ Marleen

    “De eerste is AncSR1 en is vergelijkbaar met de eerste oestrogeenreceptoren. Deze receptor is specifiek voor gearomatiseerde (zie figuur 2) steroïden zoals oestrogeen. De tweede is AncSR2 die hoge affiniteit heeft voor niet gearomatiseerde steroïden (zoals androgenen). Bij nadere analyse blijkt dat AncSR1 de gearomatiseerde ring vereist terwijl AncSR2 dit type ring afstoot. Er blijken twee aminozuren te zijn (glu41GLN en leu75MET: hoofdletters afgeleid residu; kleine letters voorouderlijk residu) die veranderd zijn. Dit zijn precies de residuen die contact hebben met de aromatische ring van het hormoon””

    Waar kan ik de structuurformules van AncSR1, AncSR2, glu41GLN en leu75MET vinden?

    • Marleen juni 29, 2013 om 10:51

      @Nand,

      glu41GLN en leu75MET zijn namen, niet voor een chemisch molecuul, maar om aan te duiden dat het residu 41 in de aminozuurketen van de voorouderlijke receptor voor oestrogeen glutaminezuur (glu) was en dat dit residu vervolgens vervangen (gemuteerd) is door glutamine (gln). Hetzelfde geldt voor leu75MET (positie 75) op de amninozuurketen van de receptor voor androgenen.

      Voor wat betreft AncSR1 en AncSR2, daarvan weet ik niet of die beschikbaar zijn op het net. Thornton heeft wel een duidelijke figuur gepubliceerd in het artikel waar deze blog over gaat.
      Je kunt daar de interactie zien tussen de aromatische ring en de verschillende residuen.
      Het gaat om figuur 2F
      http://pages.uoregon.edu/joet/PDF/Harms-Thornton-PNAS-2013.pdf
      Misschien is er in de appendixes nog meer te lezen.

Praat mee en laat hier uw reactie achter

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Zwervende gedachten

Een filosoof over argumentatie, biologie, handelingstheorie en wat hem verder invalt

Jonas Bruyneel

Literatuur/Journalistiek/Muziek

per amanti della vera musica

SangueVivo

Ancora solo un battito in più

Microplastics

INTERREG MICRO PROJECT

Scientia Salon

Philosophy, Science, and all interesting things in between

Infinite forme bellissime e meravigliose

si sono evolute e continuano a evolversi

Vita da simbionte

perché collaborare è talvolta meglio che combattere

Meneer Opinie

Altijd een mening, maar niet altijd gehinderd door kennis van zaken

The Cambrian Mammal

An evo-devo geek's scientific meanderings

Evolutie blog

bij dezen en genen

The Finch and Pea

The Public House for Science...

voelsprieten

* wonder van het alledaagse *

the aphid room

All about aphids... not simply bugs|

kuifjesimon

Just another WordPress.com site

The Amazing Comics Men

Comics by Dutch cartoonists Jan the Stripman & Wim the Mysterious Helpman

Barbara Jansma

Prenten, spotprenten en schilderijen

%d bloggers op de volgende wijze: