Op zoek naar de klepel

bij dezen en genen

Een rol voor junk DNA

De twee voorgaande blogberichten (1, 2) gaan over het project ENCODE. Deze Encyclopedie van DNA-elementen, die afgelopen week vrijkwam, laat zien dat het DNA dat tot dan toe als ‘junk’ werd beschouwd toch voor een bijzonder groot deel ‘functioneel’ is. Men had het over paradigm-shift en Kuhniaanse revoluties, maar langzaamaan worden de resultaten van het onderzoek wat gerelativeerd. Er zijn nog steeds kranten die het nieuws op sensationele wijze brengen, maar de blogs van de verschillende geïnteresseerde wetenschappers laten zien dat het een kwestie is van goed definiëren wat ‘junk’ is en wat er onder ‘functioneel’ verstaan moet worden.

Een artistieke weergave van junk DNA

Het DNA van ons genoom bevat circa 1,5% genen die voor eiwitten coderen. De rest van het DNA (98,5%) werd door sommigen als ‘junk’ bestempeld en gezien als DNA zonder enige rol of functie. Toch wist men dat het zogenaamde ‘junk’ DNA veel sequenties bevatten die belangrijk zijn voor de regulatie van de expressie van de genen. Het ‘junk’ DNA omvat dus eigenlijk minder dan 98,5% van het totale genoom. Eigenlijk moet er gesproken worden van 98,5% niet-coderend DNA dat bestaat uit regulerende sequenties, junk DNA en DNA met onbekende functie. Junk DNA is daarom niet synoniem aan niet-coderend DNA.
ENCODE liet zien dat 80 % van ons DNA bestaat uit ‘functionele’ elementen. Het echte junk DNA zou dan slechts 20 % zijn. Voor velen kwam deze verschuiving van 1,5%-98,5% naar 80%-20% als een harde klap. Maar de meeste wetenschappers realiseerden zich dat de definitie van ‘functionele’ elementen wel erg breed is. Alles dat ‘biochemisch’ actief is wordt er toe gerekend. Strikt genomen zou dan het hele genoom ofwel 100% functioneel kunnen zijn, aangezien al het DNA tijdens replicatie door polymerasen ‘gelezen’ wordt. Transposons, die zelf repliceren en zich verplaatsen in het genoom, behoren tot het ‘junk’ DNA, maar kunnen wel als functioneel gezien worden zodra zij terecht komen in een actief gen. Eigenlijk is het experiment ENCODE niet goed opgezet. Er bestaat namelijk geen nulhypothese. Men zou kunstmatig DNA ter grootte van een chromosoom moeten creëren waarvan de sequentie random is en dit onderwerpen aan het ENCODE experiment. Het spreekt vanzelf dat er dan altijd wel ergens een sequentie bestaat die een regulerende functie lijkt te hebben omdat transcriptiefactoren zich daar aan het DNA binden.

Nu zou de definitie van ‘junk’ DNA kunnen zijn, ‘niet-functioneel, ‘zonder rol, of ‘niet essentieel’. Dat laatste zou betekenen dat ‘junk’ DNA zomaar weggelaten of weggehaald kan worden, zonder dat het organisme daar fenotypisch door verandert. Het is op dit punt van belang zich te realiseren dat er organismen zijn met een genoom dat qua grootte 3 keer dat van ons mensen is. Een voorbeeld is de ui. Deze plant heeft een enorme hoeveelheid DNA. Zou ook de ui door een project als ENCODE onderzocht moeten worden en zou dan ook blijken dat er ‘slechts’ 20% junk is ?. Het is daarom niet juist te spreken van de ‘Onion Test’ die alleen maar kijkt naar de enorme hoeveelheid DNA en niet naar het percentage junk. Een ander organisme is de kogelvis. Dit dier heeft een bijzonder klein genoom en daarom ook erg weinig ‘junk’ DNA. Dit dier wordt gezien als het bewijs voor het feit dat ‘junk’ nauwelijks of geen rol zou hebben. Helaas kan ik hier, net als voor de ui, niet bepalen of er gekeken wordt naar het percentage ‘junk’ DNA.
Toch is het mogelijk een belangrijke rol en wellicht zelfs een functie aan het junk DNA te verbinden. Het zou een mechanische rol kunnen hebben in de stabilisatie van de driedimensionale structuur van de chromosomen. Het zou de dynamica van het transcriptie-proces kunnen beïnvloeden. De transcriptie van genen kan immers langer duren als er zich een transposon in bevindt. Het is ook mogelijk dat ‘junk’ als eiwitbindend DNA beschouwd moet worden. Het onttrekt eiwitten aan de rest van het DNA. Zou je dit junk weghalen dan zouden deze transcriptiefactoren zich in hoge concentratie op het overgebleven ‘functionele’ DNA werpen. In embryo’s van fruitvliegjes is het mogelijk een mechanisme te bespeuren waarin ‘junk’ DNA de transcriptieduur van bepaalde genen bepaalt.
Dat er gezonde organismen als de kogelvis zijn die vrijwel zonder ‘junk’ DNA kunnen leven is op zich niet verrassend. Ze bezitten een mechanisme waarmee inserties van transposons meteen weggeknipt worden. Het ontstaan van nieuwe kopieën van transposons wordt precies gecompenseerd door dit mechanisme waardoor er geen extra ‘junk’ DNA gevormd wordt. Het spreekt vanzelf dat dit organisme geëvolueerd is met deze eigenschappen en dat die kleine hoeveelheid junk DNA een kenmerk is van deze vis. Maar ook hier zou men zich kunnen afvragen wat het percentage van ‘junk’ DNA in de vis eigenlijk precies is volgens de normen van ENCODE.
Het zal nog wel even duren voordat het genoom van de ui en de kogelvis precies ontleed wordt. Ondertussen gaat de discussie over het project ENCODE voort met elke dag wel een nieuwe update van een blogger ergens uit de blogosfeer.

Uit: Sean Eddy’s blog and the Onion test.

h/t  to Rob van der Vlugt

14 Reacties op “Een rol voor junk DNA

  1. harry pinxteren september 10, 2012 om 17:18

    marleen
    dank voor je samenvatting van de discussie die nogal warrig is voor een buitenstaander. Het gaat vooral om de vraag wat ‘functioneel’ dan wel biologisch actief is, (dus niet: biochemisch actief, want dat is alles zo’n beetje als je actief maar ruim neemt, begrijp ik). De vraag is dus wat je nu precies onder junk moet verstaan. Dat is ook het punt waar Larry Moran zich nogal druk over maakt. Maar er is toch meer te melden over wat ENCODE heeft opgeleverd? Zoals de punten die in je vorige blog noemde en waarvan ik er een direct overgenomen heb van Ed Young – een punt ook dat Moran niet typisch niet bekritieert of aanvalt. Dus mag het even blijven staan, tenzij hij er later nog op in gaat, want het strijkt aardig tegen zijn orthodoxe haren- nog meer dan al die functionele DNA! En inderdaad, Gingeras als Stamatoyannopoulos beweren nogal wat, zou ik zeggen – of niet?

    • Marleen september 10, 2012 om 18:41

      Harry, het is echt ‘biochemisch’ actief. Lees bijvoorbeeld dit citaat uit het News and Views artikel over ENCODE:

      ‘The vast majority (80.4%) of the human genome participates in at least one biochemical RNA- and/or chromatin-associated event in at least one cell type. Much of the genome lies close to a regulatory event: 95% of the genome lies within 8 kilobases (kb) of a DNA–protein interaction (as assayed by bound ChIP-seq motifs or DNase I footprints), and 99% is within 1.7 kb of at least one of the biochemical events measured by ENCODE.’

      http://www.nature.com/nature/journal/v489/n7414/full/nature11247.html

      Het is inderdaad waar dat je in dat geval theoretisch de 100% kunt bereiken als je de DNA polymerasen die het DNA repliceren ook meerekent. Dat staat ook hierboven in mijn bericht.

      Wat is de bewering of het punt dat Ed Yong maakt en waar Moran zich over beklaagt. Ik weet er verschillende maar weet niet of er inmiddels nieuwe punten zijn.

      Over Gingeras en Stamatoyannopoulos kan ik niet meepraten. Wil je zo vriendelijk zijn eventuele berichten te linken dan kan iedereen meelezen.

  2. Pingback:Junk DNA, uien en creationisten - Gevormd uit Sterrenstof

  3. harry pinxteren september 10, 2012 om 21:14

    marleen ik antwoord maar even wat punten tegelijk anders raakt alles zo versnipperd. ok?
    Marleen
    de opmerkingen van Gingeras en Stamatoyannopoulos heb ik uit resp http://www.washington.edu/news/2012/09/05/millions-of-dna-switches-that-power-human-genomes-operating-system-are-discovered/ en uit het blog van Ed Young.
    Moran vond dat Young zich, in commissie met o.a. Nature, vergaloppeerd had met die 80% en met de bewering van functionaliteit, c.q. niet-junk: biochemisch actief is niet per se biologisch functioneel en eigenlijk kun je alles biochemisch actief noemen wat maar een beetje reageert- als je het maar ruim genoeg neemt.
    Als ik het goed begrijp ben ik nu dus ook zeer biochemisch actief, maar inderdaad, ik zou niet willen beweren dat dat ook biologisch functioneel is- evolutionair, darwinistisch: dus dat mijn biochemische activiteit nu wat uitmaakt voor mijn nageslacht. Ik maak nu een grapje, maar ik denk dat het goed aangeeft waar de schoen wringt: op welk niveau specificeer je complexiteit (en functionaliteit). (zie ook Koonin, die komt er ook niet uit). Als je het alleen biologisch/biochemisch doet, denk je dat je een paradox hebt en noem je voor je het weet uien ‘complexer’ dan mensen.
    Dus moet je ook heel erg oppassen met metaforen als ‘a dictionary of the genome’s programming language’. De vraag is of die ‘683 different DNA words’ (informatie) zich niet gewoon restloos laten vertalen in chemische valenties en verbindingen – die dan min of meer spontaan zouden onstaan in die soep/chaos die we cel noemen, als ik het even in mijn eigen woorden mag samenvatten.
    (de informatie die onstaat in de ruis van (tussen) onze neuronen is duidelijk niet alleen van een (bio)chemische orde, want anders zou je dit nu niet kunnen lezen. En dat je het nu leest is ook geen metafoor, maar gebeurt echt! (om maar weer eens een variant op de de hamvraag van Koonin te geven. ik kan het nu eenmaal niet laten!😉 )

    • Marleen september 11, 2012 om 03:16

      Bedankt voor de link Harry. Een boeiend artikel ook al gaat dit ook richting hype.

      ‘Genes make up only 2 percent of the human genome and were easy to spot, but the on/off switches controlling those genes were encrypted within the remaining 98 percent of the genome.’

      Alsof 98 % van het genoom uit switches bestaat en dat is dus niet zo ! Een foute voorstelling van de werkelijkheid. 98% is non-coding en de ‘switches’ bevinden zich slechts in zo’n 10 – 20% van het genoom.

      Ik kan maar niet begrijpen wat ‘DNA-words’ zijn dus de betreffende zin over programming language heeft voor mij geen betekenis.

      Over het biochemische actief zijn ben ik het helemaal met je eens. Deze kritiek van Moran richting Yong kende ik wel en het is inderdaad verbazend hoe ongenuanceerd de resultaten van ENCODE naar buiten zijn gebracht. Ik begrijp dat Yong Ewan Birney geinterviewed heeft. Deze man is verantwoordelijk voor de bewering dat 80% van het genoom ‘functioneel’ is. Van de nadere kant is Moran een heethoofd want de figuur met alle ‘biochemisch actieve’ sites definieert duidelijk om wat voor sequenties het gaat. (Zie de eerste figuur in zowel mijn eerste als tweede blog over ENCODE). Dus niemand komt aan zijn junk DNA.

  4. harry pinxteren september 10, 2012 om 22:07

    marleen nog even wat punten hier, om ze bij mekaar te houden, ok?

    ik lees:
    of the 2.89 million regulatory DNA regions they mapped, only a small fraction—around 200,000—were active in any given cell type. This fraction is almost totally unique to each type of cell and becomes a sort of molecular bar code of the cell’s identity.
    Ik snap jouw lezing niet.

    Ik ben geen expert op het gebied van promiscuiteit en van ‘messy interaction work’. Ik ben ook maar een leek op het gebied van ‘negatieve selectie’ en ‘drift’ (en zelfs draft!), maar White laat het klinken alsof ‘iedereen het met iedereen doet’ in die cellen en dat er geen constraints zouden gelden zoals chemische valenties etc etc. Dat lijkt me stug. (we hebben het er al eerder over gehad). En waarom zou er sprake moeten zijn van ‘(negatieve) selectie’? Alsof dat een apart mechanisme, een apart proces zou zijn: ‘something has to winnow out the wheat from the chaff’, schrijft Coyne op zijn blog in een kritiek op Shapiro. Maar hoe werkt dat dan? En hoe kom je daar achter als je alleen kijkt naar het resultaat? Dan zie je inderdaad variaties, ja. Klopt. Ik snap de redenering wel, maar het blijft metaforisch, semantiek (je kunt ipv van winnowing ook scrutinizing zeggen, dat maakt geen verschil,maar darwin gaf tenminste nog toe dat zonder variatie selectie leeg is!)

    Een punt dat zo ook helemaal onder gesneeuwd dreigt te raken is dat van de 3D (ruimtelijke informatie). Of zoals Job Dekker het grappig in een one liner formuleert: ‘nothing in the genome makes sense, except in 3D’ (hebben we het ook al eens over gehad op het blog van Gert).

    Met die dogma’s bedoelde ik verder o.a. ook de opmerking (via Ed Young dacht ik) “The atom of the genome is the transcript. They are the basic unit that’s affected by mutation and selection.” Etc

    Maar ook al die regelgenen zoals piRNA. Dat vond ik heel spectaculair – en vooral het commentaar van de onderzoeksleider, Greg Mello, “This is really remarkable. It implies that an organism has a memory of all the previous gene sequences it’s ever expressed before.” http://www.hhmi.org/news/mello20120625.html – als het tenminste weer geen hype is! Dus ik zie je blog met spanning tegemoet.

    • Marleen september 11, 2012 om 03:37

      Harry, ik kan niet begrijpen of die 200.000 actief waren in alle soorten cellen of juist alleen in elke soort cel. ‘Any given cell’ betekent voor mij ‘welke cel dan ook’ dus alle cellen.

      Wat betreft de promiscuiteit van de transcriptiefactoren gaat het om verschillende eiwitten die blijkbaar toch zo weinig van elkaar verschillen dat ze op dezelfde plek van het DNA en met dezelfde intensiteit het DNA binden alsof het om dezelfde moleculen gaat. Denk eraan dat bij al deze interacties absoluut geen sprake is van chemische reacties dus ook niet van valenties. De bindingen hebben niets te maken met valenties. Het gaat om affiniteit !! Een concept dat niet 1,2, 3 uit te leggen is. Beschouw het als magnetische aantrekkingskracht. Het gaat om krachten die er bestaan tussen antigenen en antilichamen bijvoorbeeld.

      Natuurlijke selectie en de term ‘winnow out’ van Coyne is een reeel proces en niet zomaar metaforisch. Scrutinize is toch iets heel anders en heeft te maken met nauwkeurig onderzoeken.

      Over piRNA komen we vast nog eens te spreken. Voorlopig houden we het bij ENCODE.

  5. harry pinxteren september 11, 2012 om 11:49

    Marleen, ik ben er inmiddels ook achter dat veel experts vinden dat de eerste resultaten van ENCODE nogal gehypte zijn: 98 % of anders wel 80% gen schakelaars. 20% is trouwens toch nog veel!

    We raken ook een fundamenteler punt denk ik, en dat biedt me de mogelijkheid mijn mogelijke misverstand/onbegrip te verhelderen!

    Ik meen te begrijpen dat moleculen of cellen tellen kennelijk niet werkt, want dan kun je zelfs gaan denken dat je met een paradox zit omdat uien dan meer ‘complex’ blijken dan mensen. Complexiteit past ook niet binnen de canon, zou ik zeggen. Die kent alleen een operationalistische definitie van biologische functionaliteit: fitness. (zie Goldenfeld en Woese bijv) Zie ook mijn opmerkingen bij de quote van Coyne. Dat winnow is net zo’n grote metafoor is als dat scrutinize van Darwin. Ik ken het verschil in betekenis, maar het punt is dat het er in beide gevallen om gaat dat je het effect alleen maar achteraf kunt constateren. Variatie, dat is wat je observeert. Dat is de kern van elke operationalistische definitie (een analogie: de IQ-score. Variatie zegt hier ook niks over de verschillende mentale processen die aan die score ten grondslag liggen, hoe ze tot stand komen, want die processen kun je (nog steeds) niet zien. Maar die score zelf is geen apart proces, die is pd gegeven; goed of fout (lees kaf en koren, of fitness). Winnowing (en scrutinzing) zijn niet meer dan aliassen voor de term natuurlijke selectie- die volgens de beroemde Darwin quote leeg is – want niks kan- zonder variaties. Ik moet de exacte formulering nog eens opzoeken, maar Coyne bedrijft volgens mij hier puur ‘semantiek’: hoe werkt dat winnowing dan?

    Voor een reproductie-georenteerde visie is complexiteit een enigma, merkt E. Koonin een paar keer op in The logic of Chance (2012). Zelf komt hij er ook niet uit: Waarom stopte de evolutie niet gewoon bij die autotrofe organismen en waarom zonodig zelfs die eukarioot met een evolutietheorie? Goeie vraag. Al kan ik het antwoord van Coyne wel raden: gewoon accumulatie van mutaties ofwel winnowing out’!

    Die programmeertaal was ook een metafoor zoals ik al zei, maar eentje die misschien nuttig zou kunnen zijn vanwege het bestaan van CSP. Leek mij wel interessant. Maar promiscuiteit is wat anders dan complexiteit begrijp ik.
    je hebt gelijk: het gaat bij die 200.000 regelregio’s om typen cellen, niet om individuele. ik denk dat te veel lette op: a sort of molecular bar code of the cell’s identity.

    Ik weet niet of ik al je punten heb gehad nu, maar hoe dan ook genoeg stof, lijkt me😉

  6. Marleen september 11, 2012 om 13:56

    Ja Harry, 20% is nog veel.

    ‘Winnow out’ is inderdaad een term om natuurlijke selectie een gevoelsbetekenis te geven. Het valt niet mee iets te beschrijven of uit te leggen hoe het werkt, als Darwin daar een heel boek voor nodig had. Het lijkt me dat je het idee hebt dat natuurlijke selectie niet bestaat.
    Het is duidelijk dat er variatie moet bestaan en dus mutatie om (natuurlijke) selectie haar werk te laten doen. Het is niet zo duidelijk dat je natuurlijke selectie niet kunt observeren. Elk verschil tussen het aantal nakomelingen van twee verschillende organismen is toch een manifestatie van natuurlijke selectie ? Natuurlijk zie je geen ‘hand’ die dit proces aandrijft. Maar genetic drift of andere verklaringen voor het evolueren van de soorten kun je ook niet zien, dus ik begrijp niet goed waarom je vooral zo’n moeite hebt met natuurlijke selectie.

    Gell-Mann heeft een duidelijke visie op complexiteit. Je zult het je misschien herinneren. Zodra de beschrijving van het object langer wordt is het meer complex. Een aantal punten zonder connecties is net zo complex als een aantal punten die alle mogelijke connectie tussen elkaar aangaan. Het is nu eenmaal makkelijker te beschrijven dan een aantal punten met precies die en die connecties.

    Over de evolutie van de eukaryoot bestaat een het verhaal dat al in de 19de eeuw naar voren kwam. Dat is daarna overgenomen door Lynn Margulis. Het ontstaan van de eukaryoot is niet zozeer te danken aan accumulatie van mutaties als wel aan de symbiose tussen bacterien. In de groep wetenschap had ik daar een artikel over geplaatst maar misschien was je met vakantie. Het is een heel speciaal en bijzonder evenement geweest. Probleem is dat Margulis daarna overal evolutie zag als gevolg van symbiose en daar zelfs een theorie over opstelde.

    Betreffende de ruis in het genoom vind je het misschien interessant de discussie onder het blog van René Fransen te volgen.
    http://www.sterrenstof.info/?p=1707&cpage=1

    • harry pinxteren september 11, 2012 om 19:53

      marleen

      ‘ik begrijp niet goed waarom je vooral zo’n moeite hebt met natuurlijke selectie’.

      Dat is een heel verhaal- ik aarzel dus om er op jouw blog mensen mee lastig te vallen.

      Mijn bezwaar begint waar de kritiek van o.a. Goldenberg en Woese ook begint(waar we het over gehad hebben)- en dat jij met je reactie overigens bevestigt volgens mij (daar zouden we misschien een keer ergens anders over kunnen beginnen, anders loopt alles door mekaar)

      En mijn probleem eindigt bij al die aperte lulkoek waartoe het hele idee geleid heeft, met name in de evolutie psychologie – die imiddels hele bibliotheken vult.

      dus ja..

      De discussie naar aanleiding van de gehypte ENCODE resultaten was wat dat betreft heel leerzaam voor me, niet in het minst ook door de reacties van Larry Moran – die overigens, net als zijn vriend Jerry Coyne, ook helemaal niks van evol psy moet hebben! Dat maakt het alleen maar interessanter. En ook begrijpelijker voor mij, tenminste dat denk ik.

      leuke bloggers ook. Ik volg ze net als Rene. Die god van de gaten is een non sequitur, maar dat wil niet zeggen dat ze misschien soms een echt groot gat zouden zien. Zoiets dus.

      en ja, die complexiteit. evolutietheorie, das pas complex. Daar zijn ook nog geen beschrijvingen (algoritmes) voor!😉

  7. harry pinxteren september 12, 2012 om 08:11

    marleen
    zo mooi overzichtelijk had ik het nog niet bij mekaar gezien, jij wel?😉

    http://www.nature.com/encode/?WT.ec_id=NEWS-20120911#/threads

    • Marleen september 12, 2012 om 13:52

      Harry, heel mooi inderdaad. (Ik had het al wel gezien). Overzichtelijk maar niet echt makkelijker om te begrijpen. Men concentreert zich zoveel op het hype-schandaal dat je bijna zou veregeten wat een mooie resultaten het onderzoek geeft.

    • harry pinxteren september 13, 2012 om 17:03

      ja, prachtig, en heel illustratief om te zien waar ‘ID-ioten’ boven op springen, maar darwinisten juist tegen tekeer gaan..!

      En ja, beetje jalouzie de metier ook msschien? zo’n project dat na al die jaren, al die onderzoeken en al die data, helemaal niks nieuws opgeleverd zou hebben,klinkt niet helemaal aannemelijk.

      wat wordt je volgende blog?😉

  8. Pingback:Terugkeer van junk DNA | Op zoek naar de klepel

Praat mee en laat hier uw reactie achter

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Zwervende gedachten

Een filosoof over argumentatie, biologie, handelingstheorie en wat hem verder invalt

Jonas Bruyneel

Literatuur/Journalistiek/Muziek

per amanti della vera musica

SangueVivo

Ancora solo un battito in più

Microplastics

INTERREG MICRO PROJECT

Scientia Salon

Philosophy, Science, and all interesting things in between

Infinite forme bellissime e meravigliose

si sono evolute e continuano a evolversi

Vita da simbionte

perché collaborare è talvolta meglio che combattere

Meneer Opinie

Altijd een mening, maar niet altijd gehinderd door kennis van zaken

The Cambrian Mammal

An evo-devo geek's scientific meanderings

Evolutie blog

bij dezen en genen

The Finch and Pea

The Public House for Science...

voelsprieten

* wonder van het alledaagse *

the aphid room

All about aphids... not simply bugs|

kuifjesimon

Just another WordPress.com site

The Amazing Comics Men

Comics by Dutch cartoonists Jan the Stripman & Wim the Mysterious Helpman

Barbara Jansma

Prenten, spotprenten en schilderijen

%d bloggers op de volgende wijze: