Op zoek naar de klepel

bij dezen en genen

De moleculaire jungle

Het voorgaande blogbericht behandelde het project ENCODE dat vorige week onder andere in Nature gepubliceerd werd. Door zo’n dertig publicaties tegelijk werden de verschillende onderdelen van het project gepresenteerd. Dit enorme project heeft hetzelfde en misschien wel meer belang dan het Menselijk Genoom Project, aangezien het niet alleen de tweedimensionale sequentie van het DNA weergeeft, maar zelfs een redelijk idee geeft van waar in het genoom bepaalde functies uitgevoerd worden. ENCODE is de encyclopedie van de DNA-elementen. Het gaat hierbij om functionele elementen, dat wil zeggen elementen die ‘biochemisch actief’ zijn. Er bestaat momenteel erg veel discussie over wat verstaan moet worden onder ‘functioneel’ en ‘biochemisch actief’.

De verschillende ‘functionele’ DNA-elementen. Uit Nature.

Zoals duidelijk weergegeven in de figuur zijn er acht verschillende functionele DNA-elementen. Twee daarvan verdienen speciale aandacht. Dat zijn de ‘DNase I hypersensitive sites’ en de ‘Transcription factor binding sites.’

Wanneer een site in het DNA hypergevoelig is voor de DNAase I, een enzym dat DNA degradeert, betekent dit dat het DNA op die plek vrij toegankelijk is. Het DNA zit hier niet strak ingepakt zoals bijna overal elders in het genoom. Op deze plekken kunnen ook sites blootgesteld worden waar transcriptie factoren zich kunnen binden en de transcriptie daarmee in gang zetten. (Transcriptie is de vorming van een complementaire streng van RNA met als blauwdruk het DNA.)

Uit Nature

Op bovenstaande figuur wordt duidelijk dat de vele verschillende transcriptie-factoren zich vaak op dezelfde plek binden. De bovenste regel laat zien waar zich de Dnase I hypersensitive sites bevinden. Dat wil zeggen de plekken waar DNA blootstaat aan het eventueel binden van transcriptiefactoren. De tweede regel laat zien waar de verzameling aan transcriptiefactoren zich bindt. De regels die erop volgen laten voor elke transcriptiefactor zien waar en met welke intensiteit deze zich aan het DNA bindt. Het is te zien dat vele transcriptiefactoren dezelfde sites binden met dezelfde of verschillende intensiteit. Dit betekent dat ze verruild kunnen worden, ze bezitten een zekere promiscuïteit. Met dit gegeven is het makkelijker een voorstelling te maken van een hele hiërarchie aan transcriptie-factoren. Ze zijn blijkbaar aanwezig in allerlei vormen en hebben een grotere of minder grote affiniteit voor de verschillende bindingsplekken. Het ziet er allerminst uit als een specifieke binding en er bestaat waarschijnlijk een heel scala aan transcriptiefactoren die zich wellicht in een soort brij of wolk rond het DNA bevinden. Dit heeft niets van doen met de perfecte machines die ons voorgeschoteld worden door de cleane lijsten van verschillende factoren en de animatiefilmpjes.

Het is zelfs erg waarschijnlijk dat er een enorme zooi is die bestaat uit allerlei varianten transcriptiefactoren. Dit geldt wellicht ook voor andere moleculen en er ontstaan rommelige interagerende netwerken. Het genoom is waarschijnlijk meer een jungle dan een fijn afgesteld klokwerk. De regulatie van transcriptie werkt ondanks de rommel en niet dankzij de complexiteit. Het is daarom onduidelijk hoe het signaal wordt onderscheiden met al deze ruis en hoe de regulatie precies verloopt. Het is wel duidelijk dat dit plaatje goed past in het idee wat ik zelf heb van de omgeving binnen en rond de cellen van ons lichaam. Het is een heel troebele en viskeuze omgeving waarin alle moleculen dicht op elkaar zitten en door affiniteit elkaar vinden. Vervolgens reageren ze op of met elkaar door veranderingen in conformatie waardoor ze geactiveerd worden. Dat heeft ook in dit geval bijzonder weinig te maken met de plaatjes en filmpjes waar meestal voor de duidelijkheid slechts een molecuul tegelijk in beeld is.

Hieronder een filmpje van transcriptiefactor in een bijzonder geordende omgeving.

Voor wie nog meer van dit soort filmpjes wil zien. The inner life of the cell:

Uit een blogbericht van finch and pea door Mike White het corresponderende artikel in Nature

16 Reacties op “De moleculaire jungle

  1. antoinetteduijsters september 9, 2012 om 18:53

    Helemaal begrijpen doe ik het niet:-)

    • Marleen september 9, 2012 om 19:05

      Antoinette, het gaat erom dat de transcriptiefactoren, waarvan er hele waslijsten bestaan, soms best veel met elkaar gemeen hebben, alsof er een continuum bestaat. Het gaat blijkbaar om moleculen met hele kleine onderlinge verschillen, ze blijven als het ware meer of minder makkelijk aan het DNA plakken en bepalen op die manier of het DNA getranscribeerd wordt.

  2. antoinetteduijsters september 10, 2012 om 10:19

    Marleen ik doe mijn best, maar heb toch niet de goede opleiding gehad.

    • Marleen september 10, 2012 om 17:47

      Antoinette, het is dit keer wat taaie stof, maar enorm belangrijk voor het begrip van ons genoom en hoe het zich geevolueerd heeft. Ik kan niet anders dan erover schrijven.

  3. harry pinxteren september 10, 2012 om 12:05

    Het is allemaal heel technisch, zeker ook jouw tweede verhaal, maar even een paar dingen die mij als leek erg opvielen:
    -on/off switches controlling those genes were encrypted within 98 percent of the genome. (of ze allemaal ook echt functioneel zijn, valt nog te bezien)
    -of the 2.89 million regulatory DNA regions they mapped, only a small fraction—around 200,000—were active in any given cell type. This fraction is almost totally unique to each type of cell and becomes a sort of molecular bar code of the cell’s identity.
    -de conclusie van Gingeras. “ The atom of the genome is the transcript. They are the basic unit that’s affected by mutation and selection.”
    ‘basic units’ dat is nog een beetje old school,lijkt me. Voor mij klinkt nog te veel naar bean bag genetics met zijn reproducerende genen en mutaties ‘for grabs’. Het gaat in het genoom (in de evolutie) vooral om ‘moving targets’. Iemand gebruikte de term ‘switchboard’. Maar het zit ‘m dus niet zozeer in die knoppen als wel in het switchen zelf dat het ‘m doet, dat alle functies levert. Er bestaat kortom combinatorische complexiteit (NP compleet waarschijnlijk, dus onherleidbaar complex ;-)).
    Jij zie als celbioloog vooral een zooitje daarbinnen en ‘Het is daarom onduidelijk hoe het signaal wordt onderscheiden met al deze ruis en hoe de regulatie precies verloopt”. Maar laatst werd de vondst van piRNA gemeld: “This is really remarkable. It implies that an organism has a memory of all the previous gene sequences it’s ever expressed before.” http://www.hhmi.org/news/mello20120625.html
    Misschien gaat het in al die gebarcodeerde cellen uiteindelijk inderdaad om niet meer dan wat chemische bindingen en valenties, maar er ontstaat kennelijk ook informatie: over dat switchen – overigens produceren onze hersens zonodig nog meer ruis, maar ook een hoop informatie: bijvoorbeeld over 98% gen schakelaars! Noem het voor mijn part genetic enginering!😉

    • Marleen september 10, 2012 om 18:11

      Harry, ik kan even niet bij het Nature artikel, Nature ‘is experiencing technical difficulties’. Dus misschien later meer…
      De switches die gevonden zijn, zijn per definitie functioneel. Ze worden juist gevonden omdat ze die functie hebben.
      Ik lees die 200.000 DNA regions die actief waren ‘in any given cell’ juist als regions die in alle typen cellen actief waren, maar dat kan aan mijn Engels liggen.
      Over Gingeras: Je kunt ook stellen dat het RNA de eerste stap naar het fenotype is. Een cel kan gekarakteriseerd worden naar de verscheidenheid en hoeveelheid RNA’s die hij bezit. Als zodanig is het RNA dus selecteerbaar.
      Over die onherleidbare complexiteit: Mike White zegt het juist andersom en ik ben het helemaal met hem eens:

      ‘I’m not a believer in complexity. I believe in robust simplicity embedded in messiness. The nucleus is stuffed with biochemically active players, and interactions are inevitably promiscuous, creating a messy interaction network. There’s no way to prevent the messiness, because negative selection against it isn’t strong and genetic drift is real. The genome is more like a jungle than a finely tuned watch mechanism. Transcriptional regulation works in spite of the mess, not because of complexity.’

      Ik kan me die studies over piRNA herinneren van voor de vakantie. Misschien als er straks weer rust is een blog daarover.

  4. harry pinxteren september 10, 2012 om 13:49

    marleen nog een punt- belangrijk:

    het onderzoek van de groep van Stamatoyannopoulos met dat DNaseI enzyme naar wat ze ‘regulatory protein docking sites noemen.

    Het blijkt dat ‘more than 90 percent of the protein docking sites were actually slight variants of 683 different DNA words—essentially a dictionary of the genome’s programming language (sic!) zoals ze het zelf noemen. Die programmeertaal is belangrijk bij de ‘understanding of how the instructions for controlling genes are written and organized throughout the genome, and how combinations of different instruction sets function together to control genes, often at great distance along the genome…’

    je hoeft geen ‘ID-ioot’ (om een woordspeling van Larry Moran, vriend van J. Coyne) te zijn, om te zien dat hier een paar dogma’s zwaar onder druk staan.

    (Overigens bestaan er zulke programmeertalen als hier bedoeld: Constraint Satisfaction Programming (CSP), speciaal om combinatorische problemen te modelleren zoals bij planning en scheduling).

    • Marleen september 10, 2012 om 18:19

      Harry, ik vermoed (kan even niet bij Nature) dat het gaat om de enhancers. Die regelen transcriptie over grote afstanden en zelfs tussen verschillende chromosomen. Dat is op zich niet nieuw. Dat weet men al heel lang.
      Ik begrijp niet goed welke dogma’s je bedoelt. Dat de DNA-code geen ontworpen programmeertaal is ?

  5. Pingback:Een rol voor junk DNA « Op zoek naar de klepel

  6. Pingback:Junk DNA, uien en creationisten - Gevormd uit Sterrenstof

  7. Marleen september 10, 2012 om 18:27

    Harry, in je eerste reactie begrijp ik niet waar je de engelstalige citaten vandaan haalt. Kun je dat bericht misschien even linken ?

  8. Pingback:Hype in de media en blogsfeer « Op zoek naar de klepel

  9. Pingback:Junk DNA en de uientest « Op zoek naar de klepel

  10. Pingback:Darwin Day 2014 in Venetië | Op zoek naar de klepel

  11. Pingback:Terugkeer van junk DNA | Op zoek naar de klepel

Praat mee en laat hier uw reactie achter

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Zwervende gedachten

Een filosoof over argumentatie, biologie, handelingstheorie en wat hem verder invalt

Jonas Bruyneel

Literatuur/Journalistiek/Muziek

mjusicamanti.wordpress.com/

per amanti della vera musica

SangueVivo

Ancora solo un battito in più

Microplastics

INTERREG MICRO PROJECT

Scientia Salon

Philosophy, Science, and all interesting things in between

Infinite forme bellissime e meravigliose

si sono evolute e continuano a evolversi

Vita da simbionte

perché collaborare è talvolta meglio che combattere

Meneer Opinie

Altijd een mening, maar niet altijd gehinderd door kennis van zaken

The Cambrian Mammal

An evo-devo geek's scientific meanderings

Evolutie blog

bij dezen en genen

The Finch and Pea

The Public House for Science...

voelsprieten

* wonder van het alledaagse *

the aphid room

All about aphids... not simply bugs|

kuifjesimon

Just another WordPress.com site

The Amazing Comics Men

Comics by Dutch cartoonists Jan the Stripman & Wim the Mysterious Helpman

Barbara Jansma

Prenten, spotprenten en schilderijen

%d bloggers op de volgende wijze: