De moleculaire jungle

Het voorgaande blogbericht behandelde het project ENCODE dat vorige week onder andere in Nature gepubliceerd werd. Door zo’n dertig publicaties tegelijk werden de verschillende onderdelen van het project gepresenteerd. Dit enorme project heeft hetzelfde en misschien wel meer belang dan het Menselijk Genoom Project, aangezien het niet alleen de tweedimensionale sequentie van het DNA weergeeft, maar zelfs een redelijk idee geeft van waar in het genoom bepaalde functies uitgevoerd worden. ENCODE is de encyclopedie van de DNA-elementen. Het gaat hierbij om functionele elementen, dat wil zeggen elementen die ‘biochemisch actief’ zijn. Er bestaat momenteel erg veel discussie over wat verstaan moet worden onder ‘functioneel’ en ‘biochemisch actief’.

De verschillende ‘functionele’ DNA-elementen. Uit Nature.

Zoals duidelijk weergegeven in de figuur zijn er acht verschillende functionele DNA-elementen. Twee daarvan verdienen speciale aandacht. Dat zijn de ‘DNase I hypersensitive sites’ en de ‘Transcription factor binding sites.’

Wanneer een site in het DNA hypergevoelig is voor de DNAase I, een enzym dat DNA degradeert, betekent dit dat het DNA op die plek vrij toegankelijk is. Het DNA zit hier niet strak ingepakt zoals bijna overal elders in het genoom. Op deze plekken kunnen ook sites blootgesteld worden waar transcriptie factoren zich kunnen binden en de transcriptie daarmee in gang zetten. (Transcriptie is de vorming van een complementaire streng van RNA met als blauwdruk het DNA.)

Uit Nature

Op bovenstaande figuur wordt duidelijk dat de vele verschillende transcriptie-factoren zich vaak op dezelfde plek binden. De bovenste regel laat zien waar zich de Dnase I hypersensitive sites bevinden. Dat wil zeggen de plekken waar DNA blootstaat aan het eventueel binden van transcriptiefactoren. De tweede regel laat zien waar de verzameling aan transcriptiefactoren zich bindt. De regels die erop volgen laten voor elke transcriptiefactor zien waar en met welke intensiteit deze zich aan het DNA bindt. Het is te zien dat vele transcriptiefactoren dezelfde sites binden met dezelfde of verschillende intensiteit. Dit betekent dat ze verruild kunnen worden, ze bezitten een zekere promiscuïteit. Met dit gegeven is het makkelijker een voorstelling te maken van een hele hiërarchie aan transcriptie-factoren. Ze zijn blijkbaar aanwezig in allerlei vormen en hebben een grotere of minder grote affiniteit voor de verschillende bindingsplekken. Het ziet er allerminst uit als een specifieke binding en er bestaat waarschijnlijk een heel scala aan transcriptiefactoren die zich wellicht in een soort brij of wolk rond het DNA bevinden. Dit heeft niets van doen met de perfecte machines die ons voorgeschoteld worden door de cleane lijsten van verschillende factoren en de animatiefilmpjes.

Het is zelfs erg waarschijnlijk dat er een enorme zooi is die bestaat uit allerlei varianten transcriptiefactoren. Dit geldt wellicht ook voor andere moleculen en er ontstaan rommelige interagerende netwerken. Het genoom is waarschijnlijk meer een jungle dan een fijn afgesteld klokwerk. De regulatie van transcriptie werkt ondanks de rommel en niet dankzij de complexiteit. Het is daarom onduidelijk hoe het signaal wordt onderscheiden met al deze ruis en hoe de regulatie precies verloopt. Het is wel duidelijk dat dit plaatje goed past in het idee wat ik zelf heb van de omgeving binnen en rond de cellen van ons lichaam. Het is een heel troebele en viskeuze omgeving waarin alle moleculen dicht op elkaar zitten en door affiniteit elkaar vinden. Vervolgens reageren ze op of met elkaar door veranderingen in conformatie waardoor ze geactiveerd worden. Dat heeft ook in dit geval bijzonder weinig te maken met de plaatjes en filmpjes waar meestal voor de duidelijkheid slechts een molecuul tegelijk in beeld is.

Hieronder een filmpje van transcriptiefactor in een bijzonder geordende omgeving.

Voor wie nog meer van dit soort filmpjes wil zien. The inner life of the cell:

Uit een blogbericht van finch and pea door Mike White het corresponderende artikel in Nature