Van sequentie naar functie

Sinds zo’n 10 jaar wordt er gewerkt aan een project om alle functies van het DNA in kaart te brengen. Dit project, ENCODE genaamd, is nu klaar en is twee dagen geleden op 5 september 2012 gepubliceerd. Het gaat om een dertigtal publicaties verspreid over drie verschillende tijdschriften waaronder Nature.
Misschien is men meer bekend met het Menselijke Genoom Project dat in 2003 voltooid werd en waarin de hele sequentie van ons DNA ontcijferd is. Wetenschappers verwachtten toen erg veel van de resultaten en hoopten meer te ontdekken over genen en bijbehorende functies en ziekten. Van dat laatste was nauwelijks sprake. Het ENCODE project daarentegen zou meer kunnen betekenen in die zin, maar men is dit keer erg voorzichtig zich daar over uit te laten.
Het project ENCODE dat staat voor Encyclopedie van DNA-elementen vormt een beschrijving en definitie van al deze elementen. Tot deze functionele elementen wordt een bijzonder grote hoeveelheid biochemische functies gerekend en het percentage van het genoom dat biochemisch ‘actief’ is blijkt volgens deze criteria wel 80% te bedragen, terwijl men voorheen slechts 1% van het genoom als ‘actief’ beschouwde. De rest werd beschouwd als junk DNA. Er wordt daarom binnen de wetenschap de laatste twee dagen nergens anders over gepraat en heen en weer geblogd.

Deze 1% van het genoom is het gedeelte dat voor eiwitten codeert. Men wist al sinds geruime tijd dat veel sequenties uit het zogenaamde junk-DNA (de resterende 99%) bepaalde functies hadden, vooral wat betreft de regulering van transcriptie. Dat het percentage functioneel DNA hoger zou uitvallen is dus niet verrassend. Maar dat het wel 80% blijkt te zijn is voor veel wetenschappers een enorm probleem. Of de definitie van functioneel DNA is niet correct of men moet het hele paradigma van junk-DNA herzien. Alsof dit nog niet genoeg was zou het volgens de auteurs nog best meer dan 80% kunnen zijn, want de gescreende celtypen zijn er 147 terwijl de mens er wel duizend heeft. In elk celtype zijn andere genen actief dus dat zou kunnen betekenen dat het naar de 100% gaat. Vooralsnog is er nog niet veel te horen uit de creationisten-hoek. Zij zouden graag zien dat elke base in het genoom een functie had, omdat dat zou aantonen dat het om goddelijk ingrijpen gaat of om Intelligent Design.

Een duidelijke weergave van alle functionele elementen in het genoom. Uit Nature.

Veel wetenschappers zijn bijzonder sceptisch ten aanzien van de functie van de verschillende elementen. In het bijzonder het feit dat alle transcripten tot functionele elementen gerekend worden, terwijl men weet dat veel RNA in de cel geen specifieke rol heeft en bijproducten zijn van knip- en plakwerk van RNA.
Er wordt momenteel voornamelijk gediscussieerd over wat de term ‘functioneel’ zou moeten inhouden. Ondanks al deze kritiek is het wel duidelijk dat er tot nu toe vele functies over het hoofd gezien zijn. Ewan Birney, de coördinator van de studie geeft aan dat 8% van het genoom actieve sites vormt waar DNA gebonden wordt door regulerende eiwitten. Samen met 1% van coderend DNA kom je uit op 9%. Aangezien de celtypen niet allemaal vertegenwoordigd zijn denkt hij dat alleen dit soort elementen rond de 19% kan vertegenwoordigen bij een complete screening van alle celtypen. Zou je dus alleen dit element als functioneel beschouwen, samen met de voor eiwit coderende DNA-elementen, dan kom je met 20% al een heel eind, ook al is het dan geen 80%. Het is duidelijk dat de hoeveelheid ‘functioneel DNA’ afhangt van wat je precies verstaat onder ‘biochemische activiteit.’ De figuur laat alle elementen in de cel zien die als functioneel beschouwd worden.

Er kan hier meer over gelezen worden:

Nature main article; Nature News and Views; Natureblog; Ed Yong; Ewan Birney

De discussie is voorlopig nog niet gesloten en dit bericht zal voortdurend geupdate worden.

Update: 7/9/2012: Soapbox Science

ENCODE details (The finch & pea of Mike White)

8/9/2012 Wikipedia is aangepast.

Kritiek van Larry Morgan op David Ropeik